Engineering Semicarbazide-Bearing Polypeptide Conjugates for Efficient Tumor Chemotherapy and Imaging ofTumor Metastasis

 Pan W, Zhang L, Li L, Cen J, Song R, Song C, Zhang G, Hu J, Liu S

Yuan Ma , Liuhui Liu , Zhifei Ye , Li Xu , Yuhang Li, Sulai Liu,, Guosheng Song , Xiao-Bing Zhang

Adv Mater. 2023 Nov 9:e2309315.

doi: 10.1002/adma.202309315. Epub ahead of print. PMID: 37944553.

主讲人：王淼，2024年1月14日

研究进展：

   纳米配方材料已经被广泛设计为用于体内治疗和诊断应用的纳米药物。在各种纳米药物中，多肽和多肽/合成聚合物杂化物由于其可规模化生产、易于官能化、良好的生物相容性、独特的生物降解性等特点而受到越来越多的关注。此外，多肽的侧链可以进一步修饰各种功能基团，为开发多功能生物医用材料提供了理想的平台。除了氨基酸的固有功能残基，如羧基，氨基和酚基，在侧链中具有其他功能基团的多肽，如硫醚，烯烃和炔已经成功制备，能够负载各种治疗和成像剂，并制造许多基于多肽的纳米药物。

 虽然多肽主链表现出优异的生物相容性和生物降解性，促进了包封的有效载荷的受控释放，但多种刺激响应性连接已被并入侧链中，从而能够引入各种治疗剂。这种策略可以进一步增强基于多肽的纳米药物对特定病理微环境的靶向反应。例如，肿瘤酸性已被认为是重要的癌症标志之一。pH敏感性连接如腙和缩氨基脲已被广泛用于pH响应性纳米载体的制造。

 然而，通过直接聚合相应的N-羧酸酐（NCA）单体来合成含有肼或氨基脲部分的多肽被证明是具有挑战性的。这些NCA前体的不稳定性使得必须使用后聚合改性（PPM）方法。但是，由于空间位阻和低效率的偶联效率，PPM方法通常导致不完全的官能化。因此，随后的药物负载含量可能受到低丰度的官能化基团的不利影响，所述低丰度的官能化基团受到低丰度的官能化基团的不利影响。

解决方案：

本文报道了一种制备聚乙二醇-b-多肽（PEG-b-polypeptide）杂化嵌段共聚物（HBCPs）的通用和稳健的策略，该共聚物通过使用基于PEG的大分子引发剂直接聚合相应的N-苯氧羰基官能化的N-氨基酸（NPCA）前体来制备，避免了不稳定的NCA单体的处理。所得到的含有氨基脲部分的HBCPs使醛/酮衍生物易于官能化，形成pH可裂解的氨基脲键，用于定制药物释放。特别是细胞内pH触发的氨基脲部分的水解恢复最初的氨基脲残基，促进内溶酶体逃逸，从而提高治疗结果。此外，将缺氧探针（Ir（btpna）（bpy）2）整合到pH响应的纳米药物中，可以对酸性和缺氧的肿瘤微环境做出连续反应，从而能够精确检测转移性肿瘤。设计定制功能多肽的创新方法为先进的药物传递和精确治疗带来希望。

要点：

1.本文探索了一种新的聚合方法合成NPCA，促进了结构的稳定性，使其易于官能化，从而实现药物的可控释放。

2.利用基团中PEG亲水和酮-CPT疏水的特性，自组装形成了胶束结构。

3.利用缩氨基脲键在酸性pH条件下可裂解的特性实现药物释放，氨基脲水解恢复后促进溶酶体逃逸，提高了治疗效果。
4.为了扩展基于HBCP平台的多功能性，引入了对缺氧条件有响应的显像剂的集成，利用缺氧的肿瘤微环境的特点，实现了超灵敏的肿瘤病变位置监测。

总结与展望：

   本文成功地合成了结构明确的HBCP，含有氨基脲部分的侧链是以直接聚合形成的NPCA为前体。HBCPs的这种基本结构可以负载含醛酮的抗癌药物，并在肿瘤部位特异性释放，实现肿瘤的有效治疗。在基于HBCP的纳米药物中产生的缩氨基脲部分赋予了细胞内pH触发的药物释放和溶酶体屏障扰动的能力，从而避免了溶酶体内药物的不必要的降解并有效地增强了治疗效果。为了扩展基于HBCP的平台的多功能性，作者引入了对缺氧条件有反应的成像剂的整合。通过形成缩氨基脲键，所产生的纳米药物能够对酸性和缺氧微环境做出连续反应，为精确检测转移性肿瘤病变带来了巨大希望。作者的研究为构建基于多肽的醛/酮衍生物功能化平台提供了有价值的见解，具有提高治疗诊断性能的潜力。