Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments

衰老和衰老相关疾病:从分子机制到干预和治疗

Guo, Jun et al. “Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 391. 16 Dec. 2022, doi:10.1038/s41392-022-01251-0

主讲人：苏诗博，2024年6月16日

研究进展： 

   衰老是一个普遍存在的生物过程，它导致所有器官系统的身体功能逐渐和不可逆转的下降，这是由对各种应激源的损伤积累引起的。生物学家一直认为，衰老与人类许多慢性疾病之间可能存在一种未被认识但重要的联系，衰老增加了许多常见疾病的风险，包括糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、骨质疏松症(OP)、甚至骨关节炎(OA)此外，许多老年患者随着年龄的增长有多种合并症，特别是在60岁以后。这些病人需要联合使用不同的治疗方法才能获得长期的治疗效果此外，许多与年龄有关的疾病的现有治疗方案可能会相互影响由于衰老是大多数慢性疾病的主要危险因素之一，预计了解衰老过程将有助于确定年龄相关疾病的治疗靶点，并有助于开发适合临床批准使用的药物。

研究内容：

对衰老的相关分子机制进行合理的综述，并对现阶段常见老年病的发病机制进行分析，整理与衰老相关的分子机制，并提出现阶段医疗方面合理的解决方案。

总结1：随着研究进展，对于衰老的疾病开始逐渐引入新的研究机制，到最新的进展时已经研究了异慢性异种共生，这是一种通过交换衰老和新生小鼠血浆用以研究相关因子变化的技术。

总结2：

衰老的十个特征被细分为三类:分子特征(基因组不稳定、端粒功能障碍、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬受损和线粒体功能障碍)

细胞特征(细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变)

系统变化(营养感知失调)。

其中系统变化也是由于细胞变化所产生的相关影响，而分子机制介绍的相对泛泛，但所涉及的方面确为全面，基于文章所介绍，线粒体功能异常和细胞自身自噬受损是相对较为重要的机制。

总结3：

在衰老细胞中，铁的积累是由于溶酶体对铁蛋白有缺陷的自噬降解。此外，在衰老细胞中，FTMT在缺陷线粒体的外膜上积累，并通过与LC3-II双膜吞噬体偶联的自噬货物受体NCOA4特异性相互作用，促进线粒体自噬。此外，在衰老细胞中，Atp7a(铜输出物)水平的降低会阻止铜的自噬溶酶体降解。Atp7a铜转运体铜转运ATPase 1, Ctr1铜转运体1,FTMT线粒体铁蛋白，lc3i LC3胞浆形式，LC3- ii LC3-磷脂酰乙醇胺偶联物，mtROS线粒体ROS, MVB多泡体，NCOA4核受体共激活因子4,TFR转铁蛋白受体

总结4：

衰老与胰岛素敏感性受损有关，在胰岛素抵抗的情况下，循环中由白色脂肪组织脂解产生的nefa的数量增加，导致肝脏中的脂肪超载。衰老相关的自噬损伤和线粒体功能障碍，肝脏脂质代谢损伤和脂质积累，诱导脂肪毒性和内质网应激，等会导致氧化应激、肝细胞凋亡、肝细胞衰老和炎症，从而促进NASH的进展。

总结5：

线粒体功能障碍与多种衰老相关疾病有关。随着年龄的增长，线粒体中ROS的产生增加导致氧化应激，导致DNA(尤其是mtDNA)、脂质和蛋白质的氧化损伤，由于线粒体功能的重要性，线粒体功能障碍会通过诱导氧化应激、炎症、细胞凋亡和代谢改变导致AD、HF、糖尿病、OP、OA、老年性痴呆、NAFLD、COPD、AMD和动脉粥样硬化。

总结6：

具有促炎SASP的衰老细胞可引起大量的致病作用，导致各种衰老相关疾病。在组织微环境中，SASP涉及趋化因子、细胞因子、蛋白酶和生长因子，它们对邻近细胞、周围细胞外基质和其他结构成分有一系列的负面影响.这种细胞之间的交流通讯并没有很好的影响，相反还会引发组织局部大面积的细胞过度衰老。但是这不妨给我们提供了一个全新的思路，用以治疗癌症。

总结7：:

衰老、基因突变、环境和生活方式的损害以及各种其他应激导致未折叠、错误折叠和氧化蛋白的数量增加，从而导致UPS和溶酶体蛋白降解系统的激活(包括非选择性自噬和选择性自噬，如有丝自噬和网状自噬)。但是这些清除系统的活化均存在一定的限度，一旦超过了这个限度就会出现蛋白质的聚集，会严重影响细胞功能并且引发免疫反应。

总结8：

在细胞实验，动物实验和临床试验中使用的原理证明治疗策略一起显示。日常生活方式的改变，如运动、饮食干预和减肥，可以抑制衰老，减少衰老相关疾病的发生和发展，从而促进健康老龄化和长寿。药物治疗是针对衰老的主要策略。抗衰老药物通过减少衰老细胞数量，缓解SASP，发挥抗炎和抗氧化作用，同时影响多种信号通路来发挥作用。通过药物或微生物群移植改变肠道微生物群的代谢或组成也可以抑制衰老和与衰老相关的疾病。此外，细胞替代疗法、细胞移植、基因疗法和免疫疗法可用于促进健康老龄化和长寿，并治疗与衰老有关的疾病。

要点：

从分子机制，细胞层面以及系统层面联合对衰老的机制进行的解析，给以后老年病治疗手段的开发提供了多维多角度的理论参考。相对来讲，这篇综述提供了很多基础科学研究可以开发的方向，并且可以和很多专业相结合，因为衰老就是所有疾病的基石，任何疾病内都可以看见衰老的影子，衰老应该是一个很大的范围，并不局限在年龄上。所以很多组织内部细胞的衰老一样可以用来研究。

部分关键不易理解的内容

1、核膜的特殊作用就是把核物质集中在靠近细胞中央的一个区域内，核物质的区域化有利于实现其功能。核膜对物质有一定的通透性。离子可以通透核膜，比较小的分子，如氨基酸、糖类、鱼精蛋白、组蛋白、RNA酶和DNA酶等也可通过。但是，γ球蛋白和清蛋白等大分子要经核孔进出细胞核。 [1]核膜对核内外物质的交通有高度选择性，离子和小分子的通透是由核膜调节的，而核酸、蛋白质大分子的通透则是由核孔复合体的选择通透性控制的。如果把原来存在于核内的蛋白质（如组蛋白、RNA 聚合酶等）注射到细胞质内，便能浓集到核内；而非核内蛋白，分子量超过 60000就很难通过核膜进入核内。推测核内蛋白质分子结构上可能含有特别的信号肽段，使它们能选择地通过核膜而集中到核内。至于一些体积显然大于核孔复合体有效通路的蛋白质和核蛋白颗粒（如核糖体亚基的分子大小达15纳米）则假定是由于分子构象从球形变成棒形而得以通过的；或者由于与核孔边沿的某些受体分子的相互作用，使孔径扩大而得以通过的。

2、DNA损伤发生后,机体识别损伤类型并启动相应的修复机制以维持机体的正常状态,其中修复蛋白Ku以复合体形式由Ku70和Ku80两个子单位组成,在保持真核生物的基因稳定性和遗传完整性至关重要。

3、海弗里克极限是指脊椎动物正常体细胞的分裂次数极限。正常人类的细胞分裂次数大约是40-60次,每一次大约是2年左右

4、由胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)组成的一个二核苷酸链，当中的p是C和G之间的磷酸。胞嘧啶的5位碳原子发生甲基化

5、这种允许启动子、增强子、绝缘子、沉默子等顺式调控元件和反式作用因子能够与染色质DNA物理接触的程度就称为染色质可及性，与核小体的占有率和拓扑结构有关，一般用来作为一种衡量染色质结合因子与染色质DNA结合能力高低的染色质属性,是评价染色质结构稳态的重要指标之一。

6、dsRNA主要有三种途径:一:细胞内产生的mRNA在RNA聚合酶的作用下，依一条单链的RNA合成一条双链RNA;二:体外人工合成，原理类似于上;三:有一些长的RNA具有反向互补序列，它会自己和自己互补，产生一个茎环结构，这个结构很容易被核酸内切酶识别，但是核酸内切酶只降解单链部分，互补的双链RNA被留下来

7、circRNAs（CircularRNAs，环形RNA分子）是一类不具有5‘ 末端帽子和3’ 末端poly(A)尾巴、并以共价键形成环形结构的客观存在于生物体内的非编码RNA分子。

7.1、circRNA由特殊可变剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞质中，主要来源于外显子，少部分内含子来源的circRNA存在细胞核中。

7.2、表达水平具有种属、组织、时间特异性。

7.3、circRNA呈闭合环状结构，不易被核酸外切酶降解，比线性RNA更加稳定。

7.4、具有一定序列保守性。

7.5、在转录或转录后水平发挥调控作用。

7.6、绝大多数circRNA是非编码的，但也有少数可以翻译为多肽。

8、热休克蛋白是指细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质

9、铜积累触发铜死亡  细胞内铜离子积累通过两种方式：一方面是铜离子载体将Cu2+运输到细胞内，通过铁氧还原蛋白1（FDX1）将Cu2+还原成Cu+；另一方面，Cu+通过铜导入剂SLC31A1进入细胞内（Cu+也可以通过导出剂ATP7B导出细胞）。亲水性抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）通过螯合细胞内的Cu+来阻断铜毒性，但当胞内铜离子过度积累后，可促进参与调节线粒体三羧酸循环的酶（特别是二氢硫辛酸转乙酰基酶（DLAT））发生脂酰化并与之结合，从而形成长链和团块化，导致细胞死亡；同时也会干扰铁硫簇，导致铁硫蛋白下调，介导细胞毒性应激并死亡（见图1）。

10、SASP可描述为调节衰老的动态子程序，其形成过程可分为快速DNA损伤反应(DDR)相关期，早期(自我扩增期)和晚期(成熟期)，其中成熟期是研究的焦点。DDR即细胞受到内外各种因素刺激导致DNA损伤，细胞发生DDR数天后开始分泌SASP，随后在细胞外环境中检测到SASP早期因子如白细胞介素(IL)-1α，且形成自我扩增SASP自分泌环。当衰老细胞扩增4～10 d后即达到分泌成熟SASP的状态。成熟期的SASP持续时间最长，为主要功能期。最新的研究也发现转录因子GATA4作为一种新的SASP调节因子。DDR诱发衰老后，GATA4被p62介导的选择性自噬受到抑制，GATA4继而激活转录因子NF-κB以启动SASP。与经典衰老信号途径不同的是，GATA4激活不取决于p53或p16(INK4a)，而取决于DDR调节剂ATM和ATR。不同的刺激诱导或不同细胞分泌的SASP其组分也有差异。主要SASP因子可分为可溶性信号因子、蛋白酶、非蛋白分泌物/细胞外基质(ECM)3类组分。可溶性信号因子可以通过活化各种细胞表面受体、激活信号转导通路而改变组织微环境。SASP蛋白酶的主要作用包括使膜相关蛋白的脱落，产生膜结合受体的可溶形式；使信号分子切割或降解；参与ECM的降解或加工。

11、路易体，一种嗜酸性包涵体，由内中的核和外面覆盖的蛋白组成复合物。

12、血管活性物质

12.1、血栓素A2：血栓素A2是一种血栓素，在血管内可起到收缩的作用，同时也可促进血小板发生聚集，用于对血管损伤进行修复，因此也可用于凝血。

12.2、组胺：组胺是一种化合物，在人体可起到多种作用，由于组胺可促进血管发生舒张，增加血管管壁的通透性，因此也属于血管活性物质，同时此种物质也可用于激素调节和肠道黏膜修复。

12.3、缓激肽：缓激肽是一种由氨基酸组成的肽，广泛分布于肾脏、胰腺等器官和组织，可释放至血液，促使血管发生舒张，改善血管通透性，也是血管活性物质的一种。

除了上述物质外腺苷、凝血酶等也属于血管活性物，相关物质对血管的影响较大，如果指标发生异常可能会引起血栓或是水肿。

总结与展望：

衰老是物理、环境和社会因素综合作用的结果，因此很难明确详细的引发衰老疾病的分子机制。正常情况下，组织和器官具有一定的再生功能和调节能力用以维持其正常功能，就细胞层次而言，也存在了很多补救机制用以抵抗或者延缓衰老，维持基因的正确表达。但在分子、细胞、系统水平上共同出现的衰老，严重影响了机体对应激反应的生理储备，因此出现了很多与年龄相关的疾病。

目前，高通量基因组学、蛋白质组学和代谢组学的发展使数千种表观遗传标记、转录物、蛋白质和代谢物的表征和量化成为可能，并能在分子水平上揭示复杂生物体随着年龄的增长而发生的总体变化。因此，将这些分子标记及其相关分子机制整合到生物年龄的综合评估中，以抵消与年龄相关的功能衰退和发病率日益成为科学家们感兴趣的热点问题。

线粒体功能障碍、自噬缺陷、蛋白质稳态丧失、细胞衰老诱导和SASP改变细胞间通讯是各种衰老相关疾病的常见原因。此外，许多与衰老相关的疾病都与慢性炎症状态有关，这通常是由于衰老细胞在各种组织中的长期积累。相对于药物强行治疗和干预，依靠机体自身的修复能力治疗老年病将是更有效的策略，因为无论在开发何种药物之前，都有必要更好地了解其抗衰老作用的机制抗衰老疗法的副作用然后克服。但细胞替代疗法，和干细胞更新疗法，相比之下可以更好的规避这些问题。不过，这并不是说疗法就需要单一化，因为有些疾病的相关机制其实也仍未摸清，因此，后续开发一些相关联疗法将变得更加重要。