Biofilm microenvironment triggered self-enhancing photodynamic immunomodulatory microneedle for diabetic wound therapy

生物膜微环境触发自增强光动力免疫调节微针治疗糖尿病创面

Yang L, Zhang D, Li W.J., Ding C.D., Liu Q.Y., Wang L.L., Li Z.M., Mei L, Chen H.Z., Zhao Y.L., Zeng X.W.. Biofilm microenvironment triggered self-enhancing photodynamic immunomodulatory microneedle for diabetic wound therapy. Nat. Commun. 2023, 14, 7658.DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-43067-8

主讲人：周礼，2024年7月7日

研究进展：

   慢性伤口是糖尿病的常见并发症，约25%的糖尿病患者受其影响1,2。每年治疗慢性伤口和疤痕的费用超过50亿美元，给患者和医疗保健系统带来了巨大的经济负担。糖尿病伤口的愈合过程受到生物膜感染、持续炎症和血管生成受损的阻碍4 - 6。目前，有几种治疗策略可用于治疗糖尿病伤口，包括积极清创、手术血管生成、抗菌治疗和生物工程替代组织产品7,8。然而，这些策略大多受到慢性伤口复杂发病机制的限制，对糖尿病伤口的治疗并不完全有效。因此，有必要开发多种治疗策略，包括抗菌、抗炎和促血管生成作用，以解决糖尿病伤口的治疗问题。

研究内容：

  在这项工作中，我们开发了一种用于糖尿病伤口治疗的多功能微针(MN)绷带。如图1a所示，首先制备了含有硒(Se)和氯6(Ce6)的多巴胺包覆杂化纳米粒子(SeC@PA)，然后在表面用l -精氨酸(LA)修饰。将纳米绷带加载SeC@PA以获得SeC@PAMN.When，将SeC@PAMN应用于糖尿病伤口，打破物理化学屏障，将SeC@PA有效地输送到生物膜和伤口活组织中(图1b)。我们假设SeC@PA在进入生物膜感染位点后，不仅可以消耗GSH并产生活性氮种(RNS)来增强PDT的抗生物膜作用，还可以利用生物膜中高水平的GSH通过一系列催化级联反应产生羟基自由基(•OH)(图1c)。相反，在进入高度炎症的伤口组织后，SeC@PA通过快速清除RS和增强谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性显示出强大的抗氧化作用(图1d)。此外，SeC@PA可以有效地促进巨噬细胞向them2表型极化，从而促进伤口愈合(图1e)。在体外和体内均证实SeC@PA通过不同GSH水平对RS的双向调节。研究了SeC@PA MN对糖尿病创面小鼠模型的治疗作用。我们的研究强调了一种自我增强的、分解代谢的、动态的治疗方法来有效地治疗慢性糖尿病伤口。

要点：

1.SeC@PA MN绷带能够智能地双向调节活性物质（如活性氧ROS和活性氮RNS）的产生，根据伤口微环境的需求进行反应。它不仅能破坏伤口覆盖物，有效输送SeC@PA，还通过消耗内源性谷胱甘肽（GSH）来增强对生物膜的杀灭作用，并在低GSH水平的伤口环境中发挥抗炎作用。

2.SeC@PA还能促进巨噬细胞向有利于伤口愈合的m2表型极化，从而加速伤口愈合过程。这种由伤口微环境触发的自我增强、分解代谢和动态治疗机制，为治疗慢性伤口提供了一种创新的方法。

总结和展望：

   在这项研究中，我们设计了一种单一且高效的SeC@ PA MN绷带来治疗慢性糖尿病伤口。作为一种新兴的给药系统，MN因其在伤口愈合和其他生物应用中的适用性而被广泛研究30,45 - 53。在我们的工作中，MN被用来刺穿覆盖在伤口床上的物理化学屏障，导致随后将货物输送到生物膜和活性组织。与局部递送SeC@PA NPs相比，SeC@PA MN绷带可将SeC@PA直接递送至创面覆盖物下方的生物膜和创面组织，大大提高了药物的生物利用度。当SeC@PA被递送到高GSH水平的生物膜上时，照射过程中会通过一系列级联分解反应产生比1O2(主要由Ce6产生)毒性更大的•OH。同时，LA产生的NO消耗GSH，产生RNS，形成RS风暴，消灭生物膜。这种治疗效果不能仅仅通过消耗谷胱甘肽来辅助PDT来实现。体外和体内研究均表明，SeC@PA(+)能有效地清除生物膜中的细菌，表明在高GSH水平下，自增强抗生物膜策略是有效的。当应用于低GSH水平的创面组织时，SeC@PA作为RS清除剂，能迅速猝灭SeC@PA照射后产生的RS，提高GPX4的水平和活性，从而减轻创面炎症。这些结果表明SeC@PA可以通过感知不同的GSH水平来动态调节RS，同时消除生物膜和抑制炎症。