Multiplex imaging of amyloid-β plaques dynamics in living brains with quinoline-malononitrile-based probes
喹啉-丙二腈探针对活体脑内β淀粉样蛋白斑块动力学的多重成像论
论文信息：Nature Biomedical Engineering，IF：27.7
主讲人：彭伟,2025年6月29日
研究背景：
阿尔茨海默病（AD）是导致老年痴呆的主要原因，其病理特征为大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累和分布，但目前对Aβ斑块的动态行为了解甚少，且只能通过脑组织的体外病理变化推断其情况。
在活体成像中对Aβ斑块进行原位检测颇具挑战，主要原因是缺乏合适的探针。现有的检测技术各有局限，如正电子发射断层扫描（PET）的时空分辨率不理想，难以对小解剖结构中的病理元素进行实时检测；磁共振成像（MRI）常用的造影剂无法穿过血脑屏障（BBB）并特异性结合Aβ斑块。
因此，开发一种能够跨越BBB、结合近红外荧光成像（NIRF）实时检测、MRI空间定位和PET定量分析的Aβ激活探针，实现对活体大脑中Aβ斑块的时空定量检测，对于AD的早期诊断、药物筛选和临床应用具有重要意义，这也是本文的研究出发点。
研究意义与目的：
揭示斑块微环境的病理机制：探针结合后荧光寿命从0.52 ns 延长至1.4 ns，证明其嵌入Aβ纤维的疏水β-折叠核心，为研究 “斑块微环境如何影响探针代谢” 提供直接证据，进而推断Aβ沉积对 BBB 功能、神经元微环境的调控机制。
建立多模态成像的标准化方法：通过 MRI 的 r₁弛豫率（4.30 mM⁻¹s⁻¹，高于 Gd-DOTA 1.62倍）与 PET 的定量分析（AD小鼠脑内摄取 1.7±0.62% ID/g），首次实现 “结构-功能-代谢”的多维度数据融合，为AD病理研究提供可重复的技术模板。
提升早期诊断的敏感性与特异性：探针在 AD 小鼠脑内的信号滞留时间比野生型长 2.4 倍，且 S/N 比达 90 倍（ThT仅4倍），可在症状出现前识别微小斑块（检测限11.92nM），为 “无症状期” 干预提供可能。
优化药物研发的评价体系：通过 PET 定量探针与 Aβ 的结合效率，可实时监测抗 Aβ 药物（如单抗）的疗效，例如评估斑块清除速率或微环境变化，缩短药物研发周期。
研究提出的 “QMFluor 整合框架” 首次实现单一探针兼具荧光激活、磁响应及放射性标记功能，其模块化设计思路（亲水-疏水平衡、金属螯合稳定性）为其他神经退行性疾病（如帕金森病）的诊断探针开发提供普适性策略。
研究的核心意义在于将化学探针的分子设计、影像学的时空解析与神经科学的病理需求深度耦合，其构建的不仅是成像工具，更是连接 “分子病理 - 活体动态 - 临床表型” 的桥梁。未来，随着探针进一步优化（如近红外二区波长拓展、治疗性小分子偶联），有望实现AD从 “诊断”到“干预”的一体化，为神经退行性疾病的精准医学提供里程碑式范例。
研究内容：
这篇文献通过研究阿尔茨海默病（AD）中β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的动态分布机制因缺乏活体监测工具而难以解析。现有成像技术（如 PET、MRI）存在空间分辨率不足或血脑屏障（BBB）穿透性差的瓶颈，无法实时追踪Aβ斑块的时空异质性。本研究设计基于喹啉 - 丙二腈（QM）的多模态整合探针（QMFluor 框架），通过近红外荧光（NIRF）、磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）的协同，实现 Aβ 斑块的活体动态可视化与定量分析。
研究通过模块化设计构建探针：以 QM 为荧光核心，利用其抗浓度猝灭特性实现 Aβ 结合诱导的荧光激活（680 nm 处信噪比 90 倍）。体外实验验证探针与Aβ42的高亲和力（解离常数 Kd=174 nM）及选择性，并在 APP/PS1 小鼠模型中通过开放颅骨窗口荧光成像、双光子显微镜（TPM）及光片技术，实现斑块大小（平均 1.5×10⁻⁵mm³）、密度（11个/mm³）的量化分析。在比格犬模型中，探针经静脉注射后40秒即穿透 BBB，验证其跨物种转化潜力。
总结与展望：
本研究设计了基于喹啉-丙二腈的多模态探针（QMFluor框架），通过模块化整合近红外荧光（NIRF）、磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）功能，实现对活体脑内β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的动态成像。探针兼具高 Aβ 亲和力（解离常数174nM）和血脑屏障穿透性，在 APP/PS1 小鼠中通过双光子显微镜、光片成像等技术，量化斑块大小（1.5×10⁻⁵ mm³）与分布，且在比格犬模型中验证了跨物种适用性。该策略为 AD 病理动态解析提供了多维度工具。
未来可优化探针至近红外二区以提升深层脑区成像信噪比，或结合治疗性小分子实现诊疗一体化。此外，拓展探针靶向tau蛋白等其他AD病理标志物，以及推进临床转化，有望推动AD早期诊断与药物研发。该多模态设计思路也可为帕金森病等神经退行性疾病的活体研究提供范式。
