通过多阳离子纳米医学选择性靶向内脏脂肪

Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine

论文信息：Qianfen Wan,Baoding Huang , Tianyu Li , Yang Xiao , Ying He, Wen Du, Branden Z. Wang, Gregory F. Dakin, Michael Rosenbaum, Marcus D. Goncalves, Shuibing Chen, Kam W. Leong  & Li Qiang  DOI:10.1038/s41565-022-01249-3

主讲人：童铜，2026年2月1日

研究背景：肥胖的严峻性： 肥胖是全球性的健康危机，会导致糖尿病和心血管疾病等严重并发症。脂肪分布的关键性： 并非所有的脂肪都一样。内脏脂肪（Visceral Fat, VAT）（位于腹腔内）比皮下脂肪（Subcutaneous Fat, SAT）与代谢疾病的关联更紧密，危害更大。治疗的困境：目前缺乏能够专门靶向内脏脂肪的治疗手段。现有的减肥药通常是全身作用，而手术切除内脏脂肪风险极大且复杂 。核心挑战：如何设计一种药物载体，能够特异性地富集在内脏脂肪组织，而不影响其他器官或皮下脂肪。

研究进展：利用电荷差异： 研究团队注意到，在肥胖进展过程中，脂肪组织的细胞外基质（ECM）会增多，而ECM含有带强负电荷（anionic）的生物大分子（如糖胺聚糖）。靶向策略： 既然内脏脂肪的ECM带负电，研究人员假设使用带正电荷（阳离子）的纳米材料，可以通过静电相互作用优先富集在脂肪组织中 。材料选择： 他们选择了一种名为 P-G3（第三代聚酰胺-胺树状大分子，PAMAM dendrimer）的聚阳离子纳米材料，因为它具有高电荷密度。

选择性靶向能力：

当通过腹腔注射（i.p.）时，P-G3 能显著富集在内脏脂肪（eWAT, mWAT, rWAT），而在皮下脂肪（iWAT）和其他器官（如肝、肺）中分布较少。这种靶向性依赖于材料的阳离子特性，带负电或电荷较弱的材料则没有这种效果。治疗效果：在肥胖小鼠模型中，P-G3 治疗显著抑制了内脏脂肪的堆积，防止了饮食诱导的肥胖，且不影响瘦肉质量或食欲。治疗后的小鼠代谢健康得到改善，包括葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的缓解 。

解偶联作用（Uncoupling）： P-G3 创造了一种特殊的细胞状态。它允许前脂肪细胞分化（发育），但抑制其脂质合成与储存.

侏儒脂肪细胞（Dwarf Adipocytes）： 处理后的脂肪细胞功能正常（不是坏死），但体积很小，无法通过肥大（Hypertrophy）来储存脂质 。这与传统的造成细胞死亡或去分化的策略不同，更加健康 。

信号通路：单细胞测序（scRNA-seq）和生化实验揭示，P-G3 进入细胞后定位于溶酶体，抑制了 mTOR 信号通路 并降低了细胞内的 NAD 水平，从而协同抑制了脂质合成 。

核心结论 S-FLIM通过核仁微极性变化实现衰老的可视化量化，突破了传统表观遗传时钟的技术局限，为在体、实时评估衰老动态和筛选干预策略奠定了基础。

总结与展望：

研究总结： 研究团队开发了基于第三代聚酰胺-胺（P-G3）的纳米药物。该药物利用肥胖组织细胞外基质（ECM）高度带负电的特性，在腹腔注射后能通过电荷相互作用特异性富集于内脏脂肪 。在机制上，P-G3表现出独特的“双向调节”作用：

解耦合成与发育： P-G3通过抑制mTOR信号通路（干扰溶酶体功能）和降低NAD电平，阻断了脂肪细胞的脂质合成与肥大生长，同时却促进其早期发育 。

创造“矮胖”脂肪细胞： 治疗后产生的脂肪细胞体积较小、代谢更健康，能显著增加能量消耗、减轻体重并缓解胰岛素抵抗等代谢紊乱 。

性能优化： 通过胆固醇修饰构建的纳米颗粒（P-G3-Chol(5)）进一步提升了靶向精准度，减少了肝肾等脏器的脱靶分布 。

未来展望：

该研究攻克了内脏脂肪难以非手术去除的医学难题 。展望未来，这种电荷驱动的靶向策略可作为平台技术，封装其他代谢调节药物实现增效减毒 。若能进一步验证其在大型动物及人体中的长期安全性与转化潜力，阳离子纳米医学有望为肥胖及其并发症的治疗带来革命性手段 。