Therapeutic restoration of mitochondria–endoplasmic reticulum cross talk for osteoarthritis

通过线粒体-内质网交互作用以治疗恢复骨关节炎

论文信息：

期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)，2025，Vol.122 No.36DOI：10.1073/pnas.2426992122作者：Mingzhuang Hou, Yifan Ma, Yaoge Deng 等通讯作者：Yuan Yuan, Yijian Zhang, Wen Jiang, Xuesong Zhu

主讲人：田啸，2026年4月12日

研究背景：

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是全球范围内发病率最高、危害最广泛的退行性关节疾病，尤其在人口老龄化进程加速的背景下，患病人数持续攀升，已成为导致中老年人群肢体疼痛、关节畸形、运动功能丧失乃至残疾的首要原因，给家庭与社会带来沉重的医疗与经济负担。骨关节炎的核心病理特征表现为关节软骨进行性退变、软骨基质降解失衡、滑膜慢性炎症、软骨下骨异常重塑，而软骨细胞作为关节软骨内唯一的细胞类型，其功能稳态是维持软骨结构完整与代谢平衡的关键。

关节软骨属于无血管、无神经、无淋巴回流的组织，营养供应有限，自身修复与再生能力极弱，一旦发生损伤便难以逆转。大量研究证实，软骨细胞线粒体功能障碍是驱动骨关节炎发生发展的核心上游事件。线粒体作为细胞的“能量工厂”，不仅负责ATP合成，还参与氧化应激调控、钙离子稳态维持、细胞凋亡与衰老信号传导等关键生命过程。在骨关节炎病理微环境中，软骨细胞长期处于机械应力异常、氧化应激增强、炎症因子浸润等多重刺激下，线粒体出现明显的动力学失衡，表现为过度分裂、片段化、膜电位下降、呼吸功能受损、ROS大量累积，进而引发内质网应激激活、钙离子转运紊乱、细胞周期停滞、衰老相关分泌表型（SASP）上调，最终导致软骨细胞合成代谢减弱、分解代谢亢进，Ⅱ型胶原与蛋白聚糖等基质成分大量流失，软骨结构逐步破坏，骨关节炎病程持续进展。

线粒体 - 内质网交互结构（Mitochondria-associated ER membranes, MAMs）是真核细胞内介导线粒体与内质网物理接触与功能通讯的关键平台，通过调控钙离子跨膜转运、脂质交换、氧化应激平衡、自噬与凋亡信号等，维持细胞整体稳态。近年来，MAMs功能异常在神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病及肿瘤中被广泛报道，但其在骨关节炎进程中的具体作用、调控分子及上下游信号轴尚未被系统解析，尤其围绕线粒体融合蛋白、翻译后修饰、细胞器互作、细胞衰老的串联机制仍存在大量空白，严重制约了靶向细胞器交互治疗骨关节炎的策略开发。因此，深入挖掘MAMs在软骨细胞稳态维持中的调控机制，寻找关键靶点并构建新型干预手段，对突破骨关节炎临床治疗瓶颈具有重要的科学价值与转化意义。

研究进展：

本研究率先在临床 OA 患者软骨组织与小鼠 OA 模型中证实，MFN2 表达水平与软骨退变程度呈显著负相关，MFN2 缺失会直接造成线粒体 - 内质网接触位点减少、钙离子稳态失衡、内质网应激增强、软骨细胞衰老加剧。团队进一步明确 SIRT3 通过去乙酰化作用调控 USP47，再由 USP47 对 MFN2 进行去泛素化修饰，从而稳定 MFN2 蛋白水平、维持线粒体融合功能，构成完整的SIRT3-USP47-MFN2调控轴。同时证实 MFN2 通过与 SERCA2 结合维系 MAMs 结构完整性，改善软骨细胞能量代谢与氧化应激状态。在治疗层面，团队建立TM-EP 电穿孔体系，实现 MFN2 mRNA 的高效装载与细胞外囊泡大量制备，经关节腔注射可显著改善软骨退变、抑制滑膜炎症、减少软骨下骨异常增生，恢复模型小鼠关节运动功能。

研究内容：

1. 临床样本与动物模型验证收集

OA患者损伤与正常软骨组织，结合DMM手术OA小鼠模型，明确MFN2在OA进程中表达显著下调，且与线粒体碎片化、软骨基质降解、细胞衰老密切相关。

2. 线粒体动力学与细胞器互作机制解析

通过基因敲除/过表达、免疫共沉淀、荧光共定位、电镜观察等手段，证实MFN2是维系线粒体-内质网交互的关键分子，其缺失破坏MAMs结构，导致钙转运异常与内质网应激。

3. 翻译后修饰调控通路阐明

揭示SIRT3通过直接去乙酰化MFN2、激活去泛素化酶USP47双重途径稳定 MFN2蛋白，抑制其泛素化降解，恢复线粒体动力学平衡。

4. MFN2-SERCA2信号轴功能验证

确认MFN2与SERCA2相互作用，调控线粒体钙离子摄取与能量代谢，缓解软骨细胞氧化应激与衰老表型。

5. 工程化细胞外囊泡治疗体系构建

利用TM-EP技术大规模制备MFN2 mRNA工程化EVs，实现高效载药与软骨深层渗透，在体内外均显著逆转软骨退变，改善OA病理表型。

总结与展望：

1. 总结

本研究首次系统阐明SIRT3-USP47-MFN2-SERCA2信号轴通过调控线粒体 - 内质网交互作用维持软骨细胞稳态的分子机制，明确 MFN2 是 OA 治疗的关键靶点。团队建立的工程化细胞外囊泡递送体系，可高效递送 MFN2 mRNA，显著修复软骨损伤、抑制炎症与骨赘形成，为骨关节炎提供了全新机制靶点与转化型治疗策略。

2. 展望

推进 MFN2-EVs 的临床前药理、毒理与药代动力学研究，加速临床转化。

拓展该信号轴在椎间盘退变、类风湿关节炎等其他退行性关节疾病中的普适性研究。

结合靶向修饰、智能响应等技术，进一步提升 EVs 的软骨靶向性与治疗效率。

挖掘更多 MAMs 相关调控分子，构建细胞器互作调控网络，为退行性疾病提供更多靶点储备。