Regulating obesity-induced osteoarthritis by targeting p53-FOXO3, osteoclast ferroptosis,and mesenchymal stem cell adipogenesis

靶向 p53-FOXO3 通路、破骨细胞铁死亡及间充质干细胞成脂分化调控肥胖诱导的骨关节炎

论文信息： Zhao, C., Kong, K., Liu, P. et al. Regulating obesity-induced osteoarthritis by targeting p53-FOXO3, osteoclast ferroptosis, and mesenchymal stem cell adipogenesis. Nat Commun 16, 4532 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59883-z

主讲人：刘雪晴，2026年4月26日

研究背景：

  肥胖相关性骨关节炎（OA）及其与肥胖相关的多关节结构改变的分子机制尚未明确。该研究通过小鼠模型探究肥胖进展过程，并利用关节置换手术后的人类关节样本验证结果。研究结果表明：肥胖与软骨层退变及软骨下骨层异常重塑相关，该过程伴随软骨细胞、破骨细胞及干细胞的衰老与DNA损伤。DNA损伤对p53FOX03基因环表达的调节有效地抑制了软骨细胞的凋亡、分解代谢和过度的破骨细胞分化，而向小鼠关节内递送表达FOXO3的慢病毒可延缓OA进展。软骨下骨髓破骨细胞的过度分化依赖铁死亡机制，并由衰老相关分泌表型驱动。本研究为未来探究肥胖相关OA进展机制提供了多个潜在研究靶点

研究内容：

  当细胞的DNA损伤时，p53会迅速被激活并从细胞质转位至细胞核。受近期研究启发，随后对该发现产生了更深入的兴趣。研究表明，由于DNA损伤导致p53在细胞核内富集，可进一步磷酸化 AKT ，从而在细胞核内形成p53- AKT 复合物。磷酸化 AKT（p- AKT）随后会磷酸化多个下游效应因子，包括叉头转录因子（FOX）家族O亚家族的第三个成员FOXO3。FOXO3一直是本课题组重点研究对象，并取得显著进展21,22,33。White等人的研究证实，FOXO3a可降低经致DNA双链断裂诱导剂（称为断裂剂）处理的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中的基因组不稳定性。此外，FOXO3能与ATM-Chk2-p53复合物相互作用，在DNA损伤时增强复合物磷酸化并诱导细胞核内病灶形成。基于这些研究基础，我们通过细胞实验和动物模型开展进一步研究，以探究p53-FOXO3复合物在肥胖相关骨关节炎中的作用。初步结果表明，抑制p53或 AKT 均可进一步加剧细胞外基质降解和软骨细胞凋亡。这提示在肥胖诱导代谢异常的前提下，传统 AKT 抑制剂对常规关节炎软骨细胞的保护作用可能被逆转36,37。随后我们构建慢病毒载体实现FOXO3基因过表达，进一步验证在软骨细胞中该基因可有效抑制脂肪酸处理诱导的细胞凋亡及基质金属蛋白酶（MMPs）表达升高。动物实验进一步证实，在小鼠关节腔内过表达FOXO3能显著缓解由 HFD 引发的关节软骨退行性变。

要点：

  在讨论这个问题之前，我们首先回答了一项先前研究讨论部分提出的问题，即是否确实存在伴随高脂蛋白诱导肥胖的小鼠骨髓脂肪细胞的积累29.在骨骼老化过程中，衰老细胞通过分泌SASP促进骨骼内邻近细胞的衰老 40,41.在这些老化骨骼系统中，一个显著特征是BMSCs的衰老以及随之而来的脂肪生成分化的增强。Wei等人指出，间充质干细胞通过分泌RANKL等因子，促进破骨细胞的分化和活性42.此外，Leilei等人指出，BMSCs的脂肪生成分化阻碍骨骼形成43.我们的进一步数据还表明，通过体外共培养脂肪生成诱导的间充质干细胞与破骨前者，可以有效诱导破骨细胞的过早分化和成熟。在此过程中，破骨细胞内的细胞内铁过载和铁剥蚀水平有所升高。干预破骨细胞铁剥坏的激活或抑制脂肪细胞释放SASP可以缓解破骨细胞的提前分化增强。此外，成熟破骨细胞在交换上层和下层后，可以加速BMSCs分化为完全衰老的脂肪细胞，从而形成恶性循环。在这个恶性循环中，p53-FOXO3的干扰可能起调控作用。最后，证实抑制SASP在骨骼系统中的释放可以挽救因衰老导致软骨层的退化。因此，无论是由于肥胖引起的特殊衰老形式，还是直接的衰老条件，关节间的多维度和细胞间通讯都应成为未来研究的重点，因为疾病进展应从多个角度审视。