Catabolism of extracellular glutathione supplies cysteine to support tumours
胞外谷胱甘肽的分解代谢供应半胱氨酸以支持肿瘤生长
发表期刊：Nature
发表时间：2026 年 3月 18日
主讲人：马汇祯2026 年 9 月 6 日
研究背景：
半胱氨酸对肿瘤生长至关重要，它不仅是蛋白质合成的原料，还参与抗氧化防御、铁硫簇合成等多种关键代谢过程。然而，在营养匮乏的肿瘤微环境
中，已知的半胱氨酸供应途径——xCT 介导的胱氨酸摄取以及甲硫氨酸转硫途径——存在明显的局限性：xCT 敲除动物仍可存活，提示体内存在其他来源，而转硫途径在多数组织中并不活跃，在肿瘤中更是表达下调。这种矛盾暗示肿瘤细胞可能有被忽略的半胱氨酸获取方式。作为一种由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，谷胱甘肽（GSH）传统上仅被视为细胞内的抗氧化剂，但它其实可以通过细胞膜上的 γ-谷氨酰转移酶（GGT）分解，释放出游离氨基酸，包括半胱氨酸。然而，常规细胞培养基中胱氨酸浓度远超体内水平且完全不含GSH，这种体外体系的“偏向性”导致 GGT 介导的 GSH 分解作为半胱氨酸来源的潜力长期被忽视。基于上述背景，本研究旨在探索：在胱氨酸匮乏而 GSH 丰富的肿瘤微环境中，肿瘤细胞是否依赖胞外 GSH 的分解来获取半胱氨酸，这一过程由 GGT 介导，以及靶向该通路能否成为有效的抗癌策略。
研究内容：
本研究通过一系列体内外实验，揭示了谷胱甘肽（GSH）作为肿瘤半胱氨酸储备库的非经典功能。作者首先发现，即使在小鼠乳腺肿瘤中条件性敲除GSH 合成的限速酶 Gclc，肿瘤生长也不受影响，而胞外 GSH 在肿瘤间质液中高度富集，提示肿瘤可能依赖胞外而非自身合成的 GSH。随后，体外实验表明，在胱氨酸缺乏的条件下，补充 GSH 或其分解产物胱氨酰甘氨酸（CysGly）能有效挽救多种癌细胞系的生长和存活，且这一效应依赖 GGT 介导的胞外GSH 分解。通过稳定同位素示踪，作者直接证明 GSH 中的半胱氨酸被整合入肿瘤细胞的蛋白质和代谢物中。进一步的功能实验显示，GGT1 的过表达足以增强细胞对 GSH 的利用，并通过旁分泌效应支持周围细胞的生长，同时赋予肿瘤在体内更快的生长优势。药物筛选发现，当肿瘤细胞依赖 GSH 作为半胱氨酸来源时，它们对 GGT 抑制剂 GGsTop 更加敏感，而对胱氨酸摄取或还原通路的抑制剂（如 erastin 和 auranofin）则产生耐药。在体内，GGsTop 治疗能有效抑制小鼠肾脏和肿瘤中的 GGT 活性，导致血清 GSH 积累、肿瘤内半胱氨酸及其下游代谢物（如亚牛磺酸）水平下降，同时伴随半胱氨酸饥饿标志物眼酸的升高，最终显著减缓肿瘤生长。更重要的是，通过饮水补充 N-乙酰半胱氨酸（NAC）能够完全逆转 GGsTop 引起的代谢变化和肿瘤生长抑制，证明其抑瘤效应特异性地源于半胱氨酸供应的剥夺。综上，本研究确立了胞外 GSH 通过GGT 分解为肿瘤提供半胱氨酸的关键代谢通路，并验证了靶向 GGT 作为一种有临床转化潜力的抗癌策略的可行性。
总结与展望：
本研究通过精巧的遗传学、代谢组学和药理学实验，彻底改变了我们对谷胱甘肽功能的认知。它证明了：在营养匮乏的肿瘤微环境中，细胞外 GSH 并非主要作为抗氧化剂，而是作为半胱氨酸的“移动仓库”，通过 GGT1 的分解代谢，源源不断地为肿瘤供给必需氨基酸。 靶向 GGT1 可以有效切断这一外源性补给线，抑制肿瘤生长。这一发现不仅开辟了氨基酸代谢与肿瘤微环境互作的新研究方向，也为开发新型抗癌代谢药物提供了坚实的理论基础和极具前景的先导化合物。本研究揭示了胞外 GSH 通过 GGT 介导的分解为肿瘤提供半胱氨酸这一非经典代谢通路，并验证了靶向 GGT 作为抗癌策略的潜力，为肿瘤营养代谢领域开辟了新的方向。然而，仍有许多关键问题有待阐明：首先，肿瘤微环境中胞外 GSH 的确切细胞来源尚不清楚——是肿瘤细胞自身的外排、微环境中的巨噬细胞或成纤维细胞的贡献，还是多细胞协同作用的结果？其次，GGT 家族成员在不同肿瘤类型和微环境中的功能冗余性和特异性值得深入探究，尤其是GGT5、GGT6 和 GGT7 在 GGT1 被抑制时能否代偿，以及它们是否在不同的肿
瘤亚型中发挥主导作用。此外，胱氨酰甘氨酸（CysGly）的胞内进一步分解由哪些二肽酶（如 CNDP2）介导，以及这一过程是否也构成可靶向的代谢弱点，尚需系统鉴定。从临床转化的角度看，GGT 抑制剂（如 GGsTop）的口服生物利用度、长期安全性和与其他疗法（如饮食中限制胱氨酸/半胱氨酸摄入或联合化疗）的协同效应值得深入评估；同时，血清 GGT 活性作为癌症风险或疗效预测生物标志物的价值也需前瞻性临床研究加以验证。值得注意的是，不同肿瘤亚型（如肾透明细胞癌高表达 GGT1 而肾嫌色细胞癌低表达）对 GGT 通路的依赖程度可能显著不同，提示未来治疗策略需要基于肿瘤的 GGT 表达谱进行精准分层。总之，本研究为理解肿瘤的氨基酸获取策略提供了新的概念框架，并为开发靶向营养剥夺的癌症疗法奠定了理论和实验基础。
