Autophagy in inflammation, infection, and immunometabolism

自噬是一种质量控制,代谢和先天免疫过程。规范的自噬作用影响许多类型的细胞,包括造血和非造血,并促进健康的模式有机体和人类。当自噬紊乱时,这对具有炎症成分的疾病产生影响,自噬作为一种细胞质降解的途径,可以防止包括感染在内的外来危险和包括分子聚集体和受损的细胞器在内的内生炎症源。

导言

哺乳动物自噬是促进细胞质质量控制的一个基本生物学过程、细胞代谢及先天及适应性免疫。哺乳动物自噬的本质是服务于所有三个"使命"--防御、代谢和质量控制--它们在免疫方面是相互关联的。在动物模型和人类疾病中,自噬功能衰竭常表现为调节不良的炎症。

规范性自噬(图1a),而非正常的自噬(图1b,C)可捕捉不同的货物。这包括入侵微生物及其病原体相关分子模式(PAMPS)。自噬清除胞质蛋白聚集体和凝结物,或吸入细胞外碎片,其中许多是与危险相关的分子模式。货物通常定义了自噬的亚型:吞噬细胞内微生物(直接清除细胞内微生物)、吞噬细胞(清除大分子聚集物或凝聚物)、丝母细胞(去除线粒体)、内质网(也称为吞噬细胞)、前吞噬体(清除受损的溶酶体)等。

除此之外,自噬通过将线粒体和ER的含量与免疫细胞的功能相结合(例如:成熟的肾细胞减少线粒体的含量),而自我依赖代谢调整有助于影响巨噬细胞和T细胞极化,所有这些都会影响炎症的输出和解决。

细胞内的细胞器,即使是功能性的,如果不按细胞总含量调整,也可能是免疫和其他细胞功能障碍和全身炎症的来源。这种对细胞总含量的调整是通过专门的同源受体进行的,这些受体是靶膜,按单一器官类型有广泛的剧目(见图1d )。

多样的(可溶性和有机的器官膜)自噬受体通过将专用货物与新生的自体细胞体连接起来,来组织清除外源和内生的炎症源。

抗病毒自噬当自噬被系统地认为是一种真正的免疫过程时，这在很大程度上是由于发现自噬可以消除各种细胞内细菌。自噬作为针对细胞内微生物的细胞自主防御的作用已经通过认识到成功的细胞内细菌几乎总是编码或装配针对自噬的特异性防御来扩展，这强调了自噬的抗微生物和免疫学意义。自那时以来，自噬在免疫中的作用呈爆炸性增长，重点是自噬作为抗微生物防御 ，免疫细胞发育和分化 极化和炎症。

自噬原则上可以在抗体调理的微生物穿透胞质溶胶时进入，促进对埃利希菌的体液免疫。这通过作为自噬适配器的“胞质 Fc 受体”TRIM21发生。也可以直接识别微生物。然而，在这种特定的情况下，病毒已经从正确的识别中突变出来，相反，与 TRIM5α 相关的自噬机制通过 TAK1激酶和转录因子 NFκB 和 AP1促成炎症信号传导，有助于一般的抗病毒状态。

总之，在正常情况下，支持异种吞噬和保护性炎症的系统作为平衡、相加的机制发挥作用。当异种吞噬失败时，炎症反应变得夸大，虽然具有保护作用，但这是以引起组织损伤和炎症病理为代价的。

溶质体与自噬的发生和完成密切相关。在一个被称为自体细胞成熟期或自体细胞-溶酶体融合的过程中,自体细胞与溶酶体部分融合。这种方式的自染色体运送他们的货物被消化(图1A).

溶酶体膜可被 DAMP，PAMP 和微生物破坏，或以编程方式透化，例如通过 TRAIL (TNF 相关的凋亡诱导配体)信号传导。自噬作为称为 MERiT (膜修复，去除和替换)的多阶段溶酶体稳态反应的重要部分保护这种损伤(图2A)。

图2.炎症、免疫代谢和免疫应答中的溶质体、线粒体和TBK1

总之,维持健康的溶酶体(图2a)自噬作用不仅是AMPK下游的分解代谢产物,而且是溶酶体上游的质量控制,因为它是作为MTERS和AMPK信号和系统及免疫代谢功能的平台(图2c )与炎症有关

溶酶体和内体系统参与利用部分自噬机制并影响炎症的“非规范”自噬相关过程(图1B，C)。原型非典型自噬是 LC3相关的吞噬作用(LAP)及其变体，如 LC3相关的内吞作用(LANDO) ，其仅使用部分自噬因子并操作来源于质膜的单膜囊泡，即吞噬体和内体(图1B)。LAP 和 LANDO 以及其他几种变化可以被视为相关过程。它们涉及发生在单膜双层上的 LC3(或许还有其他 mAtg8s)的脂质化，而不依赖于双膜自噬体所需的经典自噬因子子集。另一个被称为微自噬的非规范自噬过程包括部分细胞质或特定胞质靶标的直接溶酶体摄取(绕过对双膜自噬体的需要)。内体上自噬因子的一个子集的激活可以防止病毒感染。最后，单个蛋白质通过溶酶体膜进入消化的过程，称为分子伴侣介导的自噬

LAP 在肺炎球菌感染的巨噬细胞中的抗菌和抗炎作用以及响应肝损伤的单核细胞中的抗炎和抗纤维化活性。总之，“非规范”形式的自噬，即借用自噬途径组分的多种过程集合 ，影响组织稳态和“规范自噬”的炎症反射作用。

线粒体自噬(图2D)和其他体内平衡系统维持线粒体健康和丰度，确保线粒体提供健康的信号平台以适当激活对病毒和细菌 PAMP 的先天免疫。细菌的线粒体自噬和自噬(异种自噬)可能通过宿主-微生物相互作用共同进化，导致消除(正常结果) ，内共生(线粒体)或发病机制(成功的细胞内寄生虫如 Mtb) ，对先天性免疫和炎症具有残留但强大的作用。线粒体是免疫应答的核心，作为几种先天性免疫平台如 MAVS 的适当信号传导的平台，而在病理条件下，线粒体本身可以是 DAMP (例如线粒体 dsDNA;)当线粒体不能通过线粒体自噬适当维持。它们也是免疫代谢的主要贡献者(图2C) ，其中在氧化磷酸化(oxphos)和糖酵解之间切换或其重新排列平行于巨噬细胞，树突状细胞，T 细胞和其他细胞的活化状态，

总之，适当的线粒体自噬对于平衡内源性和外源性炎症来源的先天性免疫应答至关重要，不整洁的线粒体是内源性“ mito-DAMP”和过度炎症的病理学诱导来源 ，而功能性线粒体及其由线粒体自噬控制的丰度对于免疫代谢是重要的(图2C)。

自噬是免疫细胞的效应输出(如抗菌防御)之一。它也作为一个营养备份和免疫代谢调节剂，提供质量控制，并执行程序性变化的数量和体积的细胞内细胞器。自噬和 ATG 基因在特定免疫细胞中的作用已被广泛综述。

简而言之，自噬支持干细胞样细胞的自我更新和静止，并在分化过程中重塑细胞内部。一般来说，造血系的不同分支在不同程度上受到 ATG 缺乏的影响。ATG 的早期缺失似乎主要抑制淋巴谱系并导致骨髓增殖，而骨髓细胞维持正常功能，尽管表现出高炎症表型，而树突状细胞即使在不存在 ATG 的情况下也在免疫应答过程中发挥许多作用。B1a 细胞的自我更新需要自噬和嗜中性粒细胞。这对于不变的 NKT 细胞发育是重要的。IL-15激活 AMPK 和自噬(在伴随激活 mTOR 的情况下) ，并且是 NKT 细胞存活所必需的。

总之，自噬和自噬因子在不同程度上依赖于细胞类型，对不同免疫细胞亚群的发育，分化，极化，功能和免疫代谢有贡献(图2C)。

几个自噬基因座与慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病之间的遗传相关性最近已被综述。其他疾病包括克罗恩病、红斑性狼疮、哮喘、类风湿性关节炎、 Vici 综合征、乳糜泻、1型糖尿病、家族性地中海热综合症、多发性硬化症和其他神经系统疾病，尤其是那些神经炎症成分较强的患者，包括肌萎缩性嵴髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶型失智症(fTD)。

炎症小体是由 PAMP 和 DAMP 激活的胞质炎症信号复合物。它们蛋白水解激活 IL-1β 并导致其分泌以及其他促炎细胞因子。典型的炎症小体由检测微生物产物或无菌内源性激动剂的 pro-caspase 1，ASC 衔接子和传感器如 NLRP1，NLRP3，NLRC4或感测胞质 DNA 的 AIM2和 IFI16组成。一旦炎性体组分组装，活化的半胱天冬酶1将胞质 pro-IL-1β 加工成成熟的 IL-1β，准备从细胞中分泌。在经典和非经典炎症小体之间存在交叉，因为半胱天冬酶 -1也可以蛋白水解激活 gasdermin D 。自噬可以通过去除线粒体 DAMP 和 ROS 的来源间接抑制炎症小体活化。个体炎性体成分是自噬降解的底物: AIM2 ，NLRP3和 ASC。PYRIN (TRIM20)靶向 pro-Caspase-1，NLRP1和 NLRP3进行自噬降解。值得注意的是，抗炎细胞因子如 IL-10通过线粒体自噬降低结肠炎巨噬细胞中功能失调的线粒体负荷和相关的 NLRP3活化来抑制炎性体活化。

免疫和炎症中的自噬领域继续在基础和翻译方面发展。原则上，大多数人类疾病具有炎症成分，这反过来为开发基于自噬的治疗方法创造了机会和挑战。为了安全地实现这一点，我们必须继续研究旨在了解自噬的基础生物学。我们还必须时刻牢记两件事: 自噬是一种原始的免疫机制，它与质量控制过程和新陈代谢密不可分。这似乎很难理清。