Mitochondrial control of inflammation
许多线粒体成分和代谢产物可以作为损伤相关分子模式 (DAMP) 发挥作用，并在释放到胞质或细胞外环境中时促进炎症。通常有几种保护措施来防止线粒体引起有害的炎症反应，包括通透线粒体的自噬处理。然而，当超过此类系统的稳态能力或此类系统存在缺陷时，由线粒体引起的炎症反应可能会致病，并导致与自身反应相关的人类疾病的病因学。此外，由线粒体 DAMP 诱导的低效炎症通路可能具有致病性，因为它们能够导致感染性和肿瘤性疾病的发生或发展。
基于一些考虑，至少出于三个原因，线粒体似乎可能在炎症反应的控制中发挥重要作用。首先，线粒体被广泛认为是祖先α蛋白细菌（现代革兰氏菌的祖先）的进化残余，一些线粒体成分与细菌分子有相当大的相似性，表明它们可能作为 PRR 配体发挥作用。其次，线粒体有两层膜——线粒体内膜 (IMM) 和线粒体外膜 (OMM)——它们一起提供双层控制，将线粒体 DAMP (mtDAMP) 与其同源 PRR 分离。第三，线粒体在调节性细胞死亡(RCD) 的凋亡和坏死形式的控制中起主要作用，最终涉及不可逆的线粒体透化（并因此丧失线粒体区室化. 因此，线粒体在细胞应激适应失败（与 RCD 启动相关）的背景下为 DAMP 再分配、PRR 信号和炎症提供了一个独特的平台，最终目标是引发先天性和适应性免疫反应以支持机体稳态（尽管细胞健康不可逆转地丧失）。
来自多个独立研究团队的研究结果已经确定了几种信号转导级联，线粒体功能障碍通过这些级联引发炎症反应，包括（但不限于）通过环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 和干扰素反应刺激物 cGAMP 相互作用因子 1 (STING1) 的细胞内信号传导，由线粒体 DNA (mtDNA) 激活，并通过炎性体，由 mtDNA 和活性氧 (ROS) 诱导（图 1）。
图1
线粒体 DAMP 信号传导的主要机制
由于线粒体功能障碍（和潜在的细胞死亡）而释放的各种线粒体成分和产物在胞质或细胞外环境中积累时驱动炎症反应。线粒体 DNA (mtDNA) 可以通过 BCL-2 相关 X、细胞凋亡调节剂 (BAX) 和 BCL-2 拮抗剂/杀伤因子 1 (BAK1) 孔或通过渗透性转换孔复合物 (PTPC) 离开线粒体，是环GMP-AMP合成酶(cGAS)的有效激活剂，导致干扰素反应刺激物 cGAMP 相互作用因子 1 (STING1) 信号传导和随后的细胞因子合成，例如干扰素-β1 (IFNβ1)、IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF)。细胞胞质线粒体 RNA (mtRNA) 具有类似的作用，尽管它们依赖于视黄酸诱导基因 I 蛋白 (RIG-I)，黑色素瘤分化相关蛋白 5 (MDA5) 和线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS)。依赖 BAX–BAK1 的 Era 样 12S 线粒体 rRNA 伴侣 1 (ERAL1) 的释放促进了该途径，这有利于线粒体表面的 MAVS 稳定。此外，在从功能失调的线粒体中释放出来后，mtDNA 和活性氧 (ROS) 都可以驱动 IL-1β 和 IL-18 的分泌，这是炎症小体信号传导的结果。电子传输链 (ETC) 功能似乎也独立于 ROS 影响炎性体激活，因为它们通过磷酸肌酸 (PCr) 保持细胞内 ATP 可用性。ATP 可以通过溶酶体分泌和 pannexin 1 (PANX1) 通道由垂死的细胞释放，通过与嘌呤能受体 P2RX7 和 P2RY2 结合，介导对抗原呈递细胞 (APC) 的趋化和免疫刺激作用。在细胞凋亡过程中 BAX–BAK1 寡聚化后，diablo IAP 结合线粒体蛋白（DIABLO；又称为 SMAC）释放不仅有利于 caspase 激活（未显示），而且还将 NF-κB 信号从规范程序重新连接到非规范程序。沿着类似的思路，mtDNA（无论是裸露的还是与线粒体转录因子 TFAM 复合的）和N-甲酰肽（其他线粒体成分）在受调节的细胞死亡时在细胞外环境中积累，通过 Toll 样受体 9 (TLR9) 或晚期糖基化终产物特异性受体 (AGER) 和甲酰肽受体 1 (FPR1)引起的中性粒细胞活化。最后，树突状细胞 (DC) 可以将细胞外心磷脂（通常局限于线粒体内膜）呈递到 MHC I 类分子 CD1d 上，从而激活 γδ T 细胞。
由于 MOMP 参与多种生理过程，包括细胞分化、胚胎和胚胎后发育，以及成人组织稳态的维持，许多保护措施已经进化出来，以防止不必要的线粒体驱动的炎症(图2)。在这里，我们描述了细胞凋亡和自噬抑制生理环境中可能由线粒体驱动的炎症反应的机制。
图 2
细胞凋亡和自噬在抑制线粒体引起的炎症反应中的作用
内在细胞凋亡随着线粒体外膜上 BCL-2 相关 X、细胞凋亡调节剂 (BAX) 和 BCL-2 拮抗剂/杀伤因子1 (BAK1) 孔的形成而进行，导致细胞色素 c 的细胞溶质积累以及随之而来的凋亡半胱天冬酶的激活。Caspase 9 (CASP9) 驱动的 CASP3 激活通过催化环 GMP-AMP 合酶 (cGAS)、线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 和干扰素调节因子 3 (IRF3) 的裂解来抑制功能失调的线粒体引起的炎症反应。通过 PTEN 诱导的推定激酶 1 (PINK1) 和帕金蛋白 (PRKN) 依赖性线粒体自噬处理功能失调的线粒体会产生类似的抑制作用。TANK 结合激酶 1 (TBK1) 的能力（至少在最初）促进了这一点，该激酶在线粒体DNA（mtDNA）或线粒体RNA（mtRNA）胞浆积累下游的cGAS驱动的干扰素反应刺激物cGAMP相互作用因子1（STING1）信号传导和视黄酸诱导基因I（RIG-I）驱动的MAVS信号传导后被磷酸化（P）激活磷酸化视神经磷酸酶（OPTN），从而提高OPTN将螯合体1（SQSTM1；最为人所知的是p62）募集到线粒体外膜的泛素化蛋白如线粒体融合蛋白2（MFN2）的能力。p62 的参与最终导致通过脂化微管相关蛋白 1 轻链 3 β（MAP1LC3B；脂化形式的 LC3-II）募集形成自噬体。值得注意的是，PRKN 还介导 BAK1 的泛素化 (Ub) 依赖性失活。此外，PRKN 依赖性线粒体自噬似乎可以防止线粒体损伤相关分子模式 (mtDAMP) 掺入线粒体衍生囊泡 (MDV) 中，这些囊泡通常以 PINK1 依赖性方式作为线粒体质量控制的一部分释放。然而，潜在的机制仍有待充分阐明。一般自噬同样可以抑制由线粒体功能障碍驱动的炎症反应，至少部分反映了其降解 NLR 家族含热蛋白结构域 3 (NLRP3) 炎性体的能力。
尽管这些并不是真核细胞微调线粒体引发的炎症反应的唯一机制（例如，cGAS 和炎症小体似乎相互抑制，至少在某些情况下是这样），但细胞凋亡和自噬是分子系统的例证，它们具有能够在整个线粒体及其宿主细胞的共同进化过程中保存其他潜在有害的炎症信号。
图 3
线粒体自噬变阻器控制线粒体驱动的炎症
a| 当只有少量线粒体被透化时，通过环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 和 NLR 家族含吡啶结构域 3 (NLRP3) 炎性体的有限信号会促进与将帕金蛋白 (PRKN) 募集到功能失调的线粒体相关的线粒体自噬，TANK结合激酶 1 (TBK1) 依赖性视神经磷酸酶 (OPTN) 磷酸化 (P) 以及随后通过形成自噬体吞噬线粒体。这涉及一种反馈机制，能够在没有强烈炎症反应的情况下恢复细胞稳态。b| 相反，当大量线粒体的功能和完整性受到损害时，强大的 cGAS 和 NLRP3 炎症小体信号伴随着线粒体自噬抑制——这是半胱天冬酶 1 (CASP1) 依赖性 PRKN 裂解的结果，尽管 OPTN 磷酸化——并增加了 NLRP3依赖性线粒体功能障碍，导致前馈回路在失去细胞稳态的情况下最大化炎症。综上所述，这些机制确定了一个变阻器，该变阻器决定了在抑制炎症的情况下恢复细胞稳态与在急性炎症反应的情况下受损的细胞稳态的阈值。
失调的mtDAMP信号可能具有致病性，并以两种相反的方式积极促进人类疾病的病因：由mtDAMP驱动的炎症反应可能变得不成比例，从而形成具有（明显或不太明显）炎性成分的疾病；或者这种炎症反应可能效率很低，最终导致感染性或肿瘤性疾病的出现或持续。
长期以来，线粒体一直被认为是 RCD（至少某些形式）的主要调节者，但现在从各种实验环境中积累的证据表明，伴随 RCD 的线粒体功能和结构完整性的破坏也与炎症反应密切相关保持机体稳态。与此相一致，由线粒体成分或产物引起的炎症反应失调已被证明会导致许多人类疾病，范围从过度炎症驱动的疾病到低效炎症反应引起的疾病。
重要的是，大多数（如果不是全部）这些病症在临床上通过针对炎症效应阶段的治疗干预进行管理，相比之下，很少有人关注通过线粒体靶向药物调节炎症的可能性，这可能反映了该领域研究的新颖性以及针对线粒体功能的药物干预相对较少，特别是 MOMP 和 MPT，以及在患者中。
目前，只有一种直接靶向MOMP分子机制的药物被许可用于人类，即选择性BCL-2抑制剂venetoclax(目前用于治疗一些血液系统恶性肿瘤，并正在对其他肿瘤(包括一些实体肿瘤)进行临床评估)。
BAX抑制剂被开发为心血管疾病的细胞保护剂，包括化疗驱动的心脏毒性。尽管这些药物有望限制MOMP，从而减少由线粒体驱动的炎症反应，但最近的研究结果提出了一种有趣的可能性，即(至少在bak1激活的癌细胞中)药理学BAX抑制剂可能会加速由MOMP驱动的mtDNA释放(在对caspase激活动力学没有主要影响的情况下)，这可能为在caspase依赖性cGAS切割和失活之前诱导cGAS信号传导提供了一个窗口。这个假设还有待实验检验。
总之，尽管线粒体显然是炎症的主要调节因子，但仍需要进行更多研究来解决悬而未决的问题并克服现有障碍，最终目标是将线粒体功能作为控制患者炎症反应的手段。用于临床的自噬的特定药理学调节剂仍然难以捉摸，用于治疗肝硬化的临床试验中引入的半胱天冬酶抑制剂似乎似乎已经停滞. 尽管有这些困难，我们推测，更好地理解将线粒体功能障碍与细胞内和细胞外 DAMP 信号传导联系起来的分子机制，最终将开启用于控制炎症的线粒体靶向药物的开发。
