Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease

自 2012 年出现“铁死亡”一词以来，该研究领域在过去几年中呈指数增长。这种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的独特细胞死亡方式受多种细胞代谢事件的调节，包括氧化还原稳态、铁处理、线粒体活性和氨基酸、脂质和糖的代谢，以及与疾病相关的众多信号通路。有趣的是，对治疗有抵抗力的癌细胞，尤其是那些处于间充质状态且易于转移的癌细胞，极易受到铁死亡的影响。此外，许多器官损伤和退行性病变是由铁死亡引起的。因此，铁死亡的药理学调节，通过其诱导和抑制，在治疗耐药性癌症、缺血性器官损伤和其他与压倒性脂质过氧化有关的退行性疾病具有巨大的潜力。

铁死亡现在被认为可能是最普遍和最古老的细胞死亡形式之一，尽管最初是在哺乳动物系统中研究的, 在进化上遥远的物种中也观察到铁死亡样细胞死亡，例如属于植物界、原生动物界和真菌界的物种（图1）。

图1

铁死亡概述

示意图显示铁死亡是由磷脂过氧化作用完成的，该过程依赖于代谢产物活性氧 (ROS)、含有多不饱和脂肪酸链的磷脂 (PUFA-PL) 和过渡金属铁，以及细胞内和细胞间信号事件和环境压力可以通过调节细胞代谢和 ROS 水平来影响铁死亡。该图还显示了铁死亡在疾病中的作用及其潜在的生理功能。

典型的 GPX4 调节的铁死亡途径

由于 GPX4 是主要的 PLOOH 中和酶，因此出现了 erastin/RSL3 诱导的铁死亡的一般机制：两种化合物都使 GPX4 —RSL3 直接灭活，而 erastin 通过抑制胱氨酸输入间接灭活，从而剥夺细胞的半胱氨酸，半胱氨酸是必需的细胞抗氧化剂和 GSH 的组成部分。因此，PLOOHs 积累，可能导致质膜快速且无法修复的损伤，导致细胞死亡（图 2）。

图 2

铁死亡抑制途径

(A) 典型的铁死亡控制轴需要通过胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白摄取胱氨酸，指定系统 xc −，谷胱甘肽 (GSH)- 和/或硫氧还蛋白还原酶 1 (TXNRD1)-依赖性胱氨酸还原为半胱氨酸，GSH 生物合成，和谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 介导的磷脂氢过氧化物 (PL-OOH) 还原，产生相应的醇 (P-LOH)。氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 的回收利用 NADPH/H +提供的电子通过谷胱甘肽二硫化物还原酶 (GSR) 实现。(B) 在两个独立的遗传学筛选中，FSP1/ ubiquinone (CoQ 10) 系统最近被发现完全防止由 GPX4 的药理学抑制或基因缺失引起的铁死亡。与 GPX4/GSH 不同，FSP1 通过在脂质自由基水平上减少泛醇/α-生育酚来防止脂质过氧化和相关的铁死亡。(C) 替代铁死亡抑制机制包括角鲨烯和二氢/四氢生物蝶呤 (BH 2 /BH 4) 介导的脂质过氧化抑制，尽管其实现的化学机制仍有待证明。

磷脂过氧化

图 3

磷脂过氧化的机制

磷脂过氧化是铁死亡的标志，以非酶促和酶促方式发生（用虚线框标记）。对于后者，脂肪氧化酶 (LOXs) 和/或细胞色素 P450 氧化还原酶 (POR) 已被暗示通过脂质双氧化启动脂质过氧化过程，尽管缺乏脂肪氧化酶参与铁死亡过程的明确了遗传证据。脂质过氧化可分为三个阶段，即启动、传播和终止，图中用不同颜色的箭头所示。脂质过氧化抑制系统——涉及酶和小分子——作用于不同水平的脂质过氧化级联。

细胞代谢和铁死亡

图 4

铁死亡中的代谢和细胞信号传导

该图描绘了多种代谢事件（如脂肪生成、自噬和线粒体 TCA 循环）和信号通路（如 E-cadherin-NF2-Hippo-YAP 通路、葡萄糖调节的 AMPK 信号通路以及 p53 和 BAP1对铁死亡的调控肿瘤抑制功能）。

鉴于铁在细胞活力和死亡中的核心作用，细胞铁稳态受到精确控制也就不足为奇了，主要是通过铁调节蛋白 IRP1 和 IRP2控制的转录后网络来调节细胞内铁储存/释放和导入/导出。

可以想象，调节铁死亡促进或监视分子、氧化还原和铁稳态以及细胞代谢的生物过程可能会影响铁死亡。正如预期的那样，氧化应激反应转录因子 NRF2 可以通过刺激其多个典型靶基因的表达来减轻铁死亡。此外，越来越多的证据表明，在特定的生物学背景下，多种信号通路可以决定细胞对铁死亡的易感性。GPX4 和 FSP1 的监管、E-钙粘蛋白-NF2-Hippo-YAP 信号、AMPK 信号、缺氧信号。

铁死亡的机制表明其潜在的进化起源：自从地球上的生物体开始使用氧气来驱动新陈代谢，主要是通过一系列化学氧化还原反应，过渡金属铁就成为催化这些反应的主要因素。这种依赖铁、基于氧化还原的新陈代谢不可避免的副产物是 ROS，包括 PLOOHs。当 PLOOHs 的细胞水平超过某个阈值时，细胞就会死于铁死亡。可以想象，GPX4 和 FSP1 等多种监视机制已经进化到可以保护细胞免受铁死亡。因此，据推测，铁死亡可能是一种最古老的受调节细胞死亡形式。

但是铁死亡有什么有益的、生理学相关的作用吗？理论上，这是可能的。一个相关的例子可能是 ROS 和脂质氢过氧化物：最初被认为只是新陈代谢的有毒“副产品”，后来发现它们具有基本的生理功能，例如在细胞信号和免疫中，它们甚至在几个亚细胞位点有意产生以调节细胞生理事件。同样，铁死亡也可能适应于完成对生命有益的角色。越来越多的证据尽管是间接的，但表明铁死亡在肿瘤抑制和免疫监视中的生理功能。

尽管铁死亡的生理功能仍然不清楚，但它在大量人类疾病中的作用已被广泛记录。重要的是，铁死亡的药理学调节已被证明是在各种临床前动物模型中治疗癌症和 IRI 的有前途的治疗场所。

多种癌蛋白、肿瘤抑制因子和致癌信号转导通路可以调节铁死亡。因此，它们在癌症中的改变可以用作生物标志物来预测癌细胞对铁死亡诱导疗法的反应性。

基于铁死亡诱导的治疗也可能与其他治疗方法相结合，免疫检查点阻断和放疗是潜在的选择。一直在积极寻求将免疫检查点阻断与其他疗法相结合。一个基本原理是，这些其他疗法可能会诱导肿瘤组织中的免疫原性细胞死亡，以增强免疫检查点阻断的效力。

图 5

铁死亡与其他生物过程和疾病的关系

该图描绘了铁死亡跨学科领域的相关领域流，以及与铁死亡有关的一些疾病。氧化还原生物学、硒、铁和脂质以及氨基酸代谢（流）是控制铁死亡各个方面的相关生物过程和领域。漩涡代表与铁死亡有关的疾病：转移癌和耐药癌症对铁死亡诱导剂敏感，在某些情况下通过诱导铁死亡发生肿瘤抑制，神经变性、缺血性器官损伤、心脏损伤和器官移植涉及铁死亡的激活作为退化过程的一部分。

虽然人们对铁死亡概念的解释力越来越强及其与生物学各个方面的相互交叉充满热情，但必须注意严格测试铁死亡在生物过程中的作用。尽管在理解铁死亡调节机制方面取得了重大进展，但我们仍然不知道细胞最终是如何死亡的。总之，有大量可预见的机会来阐明铁死亡的执行机制以及自然利用这种形式的细胞死亡的背景。这些研究将阐明自然如何选择将铁死亡用于疾病和治疗以外的一系列目的。