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关于NKT细胞,你想知道的在这里
发布时间:2023-06-23 发布者: 浏览次数:

关于NKT细胞,你想知道的在这里

撰文:南山小仙
来源:干细胞者说


小仙的好朋友小美,聊起免疫细胞治疗肿瘤的问题。

问题一NKT细胞是不是就是NK细胞?

问题二NKT和医院以前使用的CIK细胞是不是一样的?

问题三:很多细胞公司告诉我说NKT细胞没办法培养,培养出来的就是NK细胞而已。

小仙:这期科普,给你说个明白!

我们的免疫系统,是世界上最好的“医生”。免疫系统,一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等,另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分清除掉

图1. NKT细胞与其他免疫细胞

免疫细胞,是一个庞大的家族。简单的说,NK细胞是一种先天性免疫细胞,CIK是一群异质性混合T细胞,NKT是一种介于先天免疫和适应性免疫的T细胞这一篇科普里,小仙就要好好科普这种免疫细胞中的另类:NKT细胞。


-01-

NKT细胞,发育和分类

NKT细胞发现于1986年,主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。NKT细胞natural killer T cell,是一群特殊的T细胞亚群,其细胞表面既有T细胞受体(TCR),又有NK细胞受体。NKT细胞可以大量产生细胞因子,可以发挥与NK细胞相似的细胞毒性作用。NKT细胞表达的是“半恒定的”TCRαβ肽链,意思是指TCRα链相对恒定,而TCRβ链具有多样性,因此称“NK样T细胞”。

图2. NKT细胞的桥梁作用

1. NKT细胞起源和发育

NKT细胞共表达T细胞受体(CD3)和NK细胞受体NK1.1在胸腺内,NKT细胞与T细胞的发育过程极为相似,在CD4+CD8+双阳性(DP)选择阶段中,NKT细胞独立发育出来,经过CD1d选择(NKT细胞与由CD1d递呈的糖脂相互作用),大多数向着NKT细胞系(CD4+NKT或CD4-CD8-NKT)发育,而CD8+NKT细胞则不依赖CD1d。


除了CD1d分子进行阳性选择,还需有内源性糖脂抗原的存在。在糖脂类抗原选择作用下,与TCRβ亲和力较高的CD1d-糖脂类抗原复合物决定NKT细胞的进一步分化。

图3. NKT细胞发育(小鼠)

2.分类、分布和表面标记物

NKT细胞主要分布在肝脏、骨髓、胸腺、肺部等部位,含量少,约占外周血T细胞的0.1%。根据TCR类型和发育是否依赖CD1d分子,NKT细胞分为三个亚型:I型NKT细胞,Ⅱ型NKT细胞和Ⅲ型NKT细胞。各类细胞分布不同,作用也各有长短。
1)I型:经典NKT细胞,即iNKT细胞,具有恒定TCRα受体。iNKT只在CD1d分子存在的情况下才可识别抗原。iNKT细胞能特异性识别α-GalCer,可以用CD1d/α-GalCer四聚体来标记iNKT细胞。iNKT细胞是研究最多的NKT细胞,也是通常认为的NKT细胞。iNKT细胞可分化为NKT1、NKT2和NKT17亚群,与Th1、Th2和Th17 亚群相似。
2)Ⅱ型:非经典NKT细胞,缺乏恒定型TCR,可识别CD1d提呈的异于α-GalCer的配体。常存在于人体骨髓和肝脏II型NKT细胞具有免疫抑制作用,可能增加肿瘤进展和转移。
3)Ⅲ型:CD1d非限制性或糖脂类抗原非反应性亚群,大部分为CD8阳性;是一系列高度异质性的细胞,除表达NK1.1之外,更倾向归入T淋巴细胞,故又称NKT样T细胞。在Ⅲ型NKT里面,有一部分CD3+CD56+细胞,是CIK细胞群中的主要效应细胞。
南山小仙的画外音:NK细胞的表面标志物通常被认为是CD3-CD16+CD56+CIK细胞的表面标志物通常被认为是CD3+CD56+NKT的细胞表面标志物通常被认为是为 CD4-CD8-<这里指的是iNKT>

3. 三种T细胞的异同

南山小仙的画外音:NKT血液中含量少,表面标志物中有NK细胞受体,和γδT一样没有MHC限制,具有细胞毒性,但是功能主要是免疫调节。



-02-

iNKT细胞,抗肿瘤功能

NKT细胞是先天性免疫和获得性免疫之间的“桥梁系统”。NKT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域,相较于NK、CAR-T、TIL及TCR-T,在肿瘤免疫治疗中的研究和应用远远落后。

iNKT细胞主要通过三种机制执行抗肿瘤免疫活性:


直接裂解表达CD1d的肿瘤细胞

iNKT细胞可以直接或间接靶向肿瘤细胞。iNKT细胞含有大量的杀伤性细胞因子(如IL-4、IL-10、IFN-γ等),远高于NK细胞和T细胞。当iNKT细胞受到刺激,便能够快速地释放细胞因子杀伤肿瘤细胞。iNKT细胞直接识别由CD1d呈递的脂质抗原,从而刺激其产生细胞因子,进一步激活DC细胞、NK细胞、CD8+T细胞等其他免疫细胞,产生广泛的免疫反应。CD1d表达高的肿瘤细胞,被NKT裂解的效率更高,肿瘤转移的几率更低。

图4. iNKT直接靶向肿瘤细胞

裂解表达CD1d的免疫抑制细胞(如TAM、MDSCs)

iNKT细胞也可能被CD1d+免疫抑制细胞激活,包括髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)


TAM是在肿瘤微环境中高频出现的免疫抑制性细胞。TAM促进肿瘤进展和抑制NK细胞、iNKT细胞和T细胞反应。MDSCs诱导NK细胞和T细胞失活,促进免疫抑制和肿瘤生长。此外,TAM和MDSCs可重塑肿瘤微环境,增加转移率。iNKT细胞的激活减少了II型NKT细胞(II型NKT细胞在TME中出现频率较高,具有免疫抑制作用,可增加肿瘤进展和转移)的数量,减少肿瘤的发展和转移。

活化抗原递呈细胞(如DC等)。
iNKT细胞不仅能直接杀伤肿瘤细胞,也可能被CD1d+APC激活,在抗肿瘤免疫中发挥重要的作用激活后,iNKT细胞可分泌大量促炎细胞因子(包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF等),广泛影响免疫细胞(包括DC、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞以及T和B细胞)此外,活化的iNKT细胞,可以积极招募和诱导DC成熟。

图5. iNKT活化APC
由于NKT细胞在免疫监测和抗肿瘤免疫中的重要作用,NKT细胞肿瘤免疫治疗,也是目前的一个研究热点,有7个策略:
  • 1. 单独给予游离α-GalCer
  • 2. 过继转移呈递α-GalCer的DC细胞
  • 3. 过继转移活化的iNKT细胞
  • 4. 作为癌症疫苗佐剂
  • 5. CD1d抗体融合蛋白
  • 6. CAR-NKT细胞
  • 7.与化疗、溶瘤病毒以及免疫疗法的组合疗法
南山小仙的画外音:1NKT细胞存在于正常组织和肿瘤等部位,便于在实体瘤产生免疫应答。2)通过引起多种免疫反应,可以对多种肿瘤产生治疗效果,理论上可作为广谱治疗手段。3)源于天然细胞,不改变基因,对机体的副作用很小,不会影响正常细胞的生存。


-03-

全球NKT细胞疗法临床研究

由于其强大而广泛的抗肿瘤活性,良好的安全性和异体使用的潜力,NKT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。全球已有多家公司将目光投向NKT细胞用于抗肿瘤,并纷纷在不同纬度推进NKT细胞抗肿瘤的研究,并将其推向临床试验。


其中,国外企业研发进展较快,已注册的NKT疗法临床试验主要集中在1/2期阶段,包括MiNK、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等而国内方面,基因启明开发的NKT临床治疗产品GKL-006注射液”IND申请获得受理。


全球开展的NKT临床试验概况

下面,我们看一下开发NKT细胞疗法的全球玩家。

表2.开发NKT细胞治疗产品的全球玩家
除了NKT细胞产品的商业化开发,有些实验室也进行NKT细胞研究。如日本京都大学的iPS细胞研究所CiRA开展iPSC-NKT细胞治疗头颈癌;休斯顿德克萨斯儿童医院开展CAR-NKT细胞治疗神经细胞瘤;首都医科大学附属北京佑安医院肿瘤内科主任闾军教授开展iNKT细胞治疗肝癌;清华大学医学院医学院张明徽教授,开展NKT细胞对肿瘤治疗的研究。
南山小仙的画外音:消息也不全是好消息。2023年,Athenex公司开发的候选产品KUR-501CAR-NKT)因为病人死亡已遭到FDA临床暂停。加上口服紫杉醇上市也遭FDA拒绝,现金流枯竭,Athenex 无奈选择申请破产,只能“卖身还债”,为NKT细胞疗法寻找买家。



-04-

文末小结

NKT细胞疗法算是一种“小众”的细胞疗法相较于NK、CAR-TTIL及TCR-TiNKT细胞在免疫监测和抗肿瘤免疫中起着重要作用。iNKT细胞治疗作用时间更久,更能够抑制癌症的复发和转移,将可能成为实体瘤等癌症的重要治疗方式。


随着免疫细胞治疗实体瘤技术的不断突破,NKT细胞免疫治疗行业将会得到快速发展,相信未来基于NKT细胞的免疫疗法将会大放异彩。


最后,关于NKT细胞疗法仍有几个问题有待回答:

  • NKT细胞肿瘤免疫疗法最有希望的适应症是什么?
  • NKT细胞的扩增数量不足的问题如何解决
  • 实体瘤中复杂的TME是否会成为实体瘤中NKT细胞疗效的障碍?
  • NKT细胞在过继转移后的持久性和激活状态的维持问题?
  • NKT细胞是否在解决免疫逃逸方面有优势?
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作者:南山小仙


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