脑梗的神经病理机制

一、引言

二、血管阻塞与局部缺血

（一）血栓形成与栓塞

1. 血栓形成机制
   在脑梗发生过程中，血栓形成是常见的起始原因之一。血管内皮细胞损伤是血栓形成的关键触发因素。多种危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病等，可导致血管内皮细胞受损。受损的内皮细胞会暴露内皮下的胶原纤维，激活血小板。血小板黏附、聚集在受损部位，形成血小板血栓。同时，内源性和外源性凝血途径被激活，纤维蛋白原转变为纤维蛋白，交织成网，加固血栓。例如，在动脉粥样硬化斑块破裂时，斑块内的脂质和胶原暴露，迅速引发血小板聚集和凝血级联反应，导致血管堵塞 [1]。
2. 栓塞机制
   栓塞是指各种栓子随血流进入脑动脉，造成血流阻塞。心源性栓子是最常见的栓子来源，如心房颤动时，心房内易形成附壁血栓，血栓脱落后随血流进入脑循环，堵塞脑血管。此外，脂肪栓子、空气栓子等也可导致脑栓塞。当栓子堵塞脑血管后，相应供血区域的脑组织会立即出现缺血缺氧状态 [2]。

（二）局部缺血引发的血流动力学改变

1. 脑血流灌注不足
   血管阻塞后，局部脑组织的血流灌注急剧减少。正常情况下，脑组织的代谢活动高度依赖充足的血液供应来提供氧气和营养物质，并带走代谢废物。当脑血流灌注不足时，脑组织无法维持正常的生理功能。脑血流的自动调节机制在一定范围内可试图维持脑灌注，但当缺血程度超过自动调节能力时，脑灌注压进一步下降，导致脑组织缺血加重 [3]。
2. 侧支循环的代偿作用与局限性
   机体为了应对血管阻塞，会启动侧支循环机制。侧支循环是指通过脑血管的侧支血管，使血液绕过阻塞部位，为缺血脑组织提供一定的血液供应。在脑梗发生初期，侧支循环的开放对减轻脑组织损伤具有重要意义。然而，侧支循环的代偿能力有限，对于较大血管的阻塞或长时间的缺血，侧支循环往往难以完全满足缺血脑组织的代谢需求，仍会导致脑组织损伤的发生和发展 [4]。

三、能量代谢障碍

（一）有氧代谢受阻

1. 三磷酸腺苷（ATP）生成减少
   脑组织的能量代谢主要依赖有氧氧化，即葡萄糖在氧气的参与下，通过三羧酸循环产生大量的 ATP。当发生脑梗时，局部缺血导致氧气供应中断，有氧代谢过程受阻。葡萄糖无法彻底氧化分解，ATP 生成急剧减少。正常情况下，ATP 为神经元的各种生理活动，如离子泵的运转、神经递质的合成和释放等，提供能量。ATP 生成不足会使这些生理活动无法正常进行，导致神经元功能障碍 [5]。
2. 代谢产物堆积
   有氧代谢受阻不仅导致 ATP 生成减少，还会使代谢过程中的中间产物堆积。例如，丙酮酸不能进入三羧酸循环进一步氧化，而是在无氧条件下被还原为乳酸。乳酸在脑组织中大量堆积，导致细胞内酸中毒，破坏细胞内环境的稳定，影响酶的活性和细胞膜的功能，进一步加重神经元损伤 [6]。

（二）无氧代谢的代偿与局限性

1. 无氧代谢的启动
   在有氧代谢无法正常进行时，脑组织会启动无氧代谢来试图维持一定的能量供应。无氧代谢通过糖酵解过程将葡萄糖转化为丙酮酸，再进一步转化为乳酸，同时产生少量的 ATP。虽然无氧代谢产生的 ATP 数量远远少于有氧代谢，但在缺血早期，它对于维持神经元的基本生存具有一定的代偿作用 [7]。
2. 无氧代谢的弊端
   然而，无氧代谢的持续进行也带来了一系列问题。一方面，无氧代谢产生的乳酸大量堆积，加剧细胞内酸中毒。另一方面，无氧代谢过程中产生的 NADH 不能通过正常的呼吸链氧化，导致细胞内 NAD⁺/NADH 比值降低，影响细胞内许多依赖 NAD⁺的酶促反应，进一步干扰细胞的代谢和功能，最终导致神经元损伤加重 [8]。

四、兴奋性毒性

（一）谷氨酸的过度释放

1. 神经递质失衡机制
   在正常生理状态下，神经元之间通过神经递质传递信息，维持神经系统的平衡。脑梗发生时，缺血缺氧导致神经元去极化，引起兴奋性神经递质谷氨酸的过度释放。一方面，缺血使神经元细胞膜上的离子通道功能异常，钙离子内流增加，激活了谷氨酸释放相关的信号通路。另一方面，星形胶质细胞对谷氨酸的摄取能力下降，导致细胞外谷氨酸浓度异常升高 [9]。
2. 谷氨酸释放的危害
   谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，适量的谷氨酸对于神经传递和突触可塑性至关重要。但当细胞外谷氨酸浓度过高时，会引发兴奋性毒性。高浓度的谷氨酸持续作用于突触后膜上的谷氨酸受体，导致受体过度激活，引发一系列病理生理变化 [10]。

（二）谷氨酸受体过度激活的后果

1. 钙离子内流与细胞内钙超载
   谷氨酸受体主要包括 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体、α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体等。当谷氨酸与 NMDA 受体结合后，使受体通道开放，允许钙离子内流。在正常情况下，细胞内钙离子浓度受到严格调控。但在脑梗时，谷氨酸大量释放导致 NMDA 受体过度激活，大量钙离子内流，造成细胞内钙超载。细胞内钙超载激活一系列钙依赖性酶，如钙蛋白酶、磷脂酶 A₂等，这些酶会降解细胞内的蛋白质、磷脂等生物大分子，导致神经元损伤 [11]。
2. 一氧化氮（NO）的产生与细胞毒性
   细胞内钙超载还会激活神经元型一氧化氮合酶（nNOS），使 L - 精氨酸转化为 NO。适量的 NO 在神经系统中具有神经调节作用，但在脑梗时，大量产生的 NO 具有细胞毒性。NO 可与超氧阴离子（O₂⁻）反应生成过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻），ONOO⁻具有极强的氧化性，可攻击细胞内的蛋白质、脂质和核酸，导致细胞损伤和死亡 [12]。

五、氧化应激

（一）自由基的产生

1. 缺血再灌注损伤与自由基生成
   脑梗发生后，若血管再通，会引发缺血再灌注损伤，这是氧化应激产生的重要原因之一。在缺血期，组织内的黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，同时次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量氧气进入缺血组织，黄嘌呤氧化酶以氧气为底物，将次黄嘌呤氧化为尿酸，同时产生大量的超氧阴离子。此外，线粒体功能障碍也是自由基产生的重要来源。在缺血缺氧条件下，线粒体呼吸链受损，电子传递过程异常，使部分电子泄漏并与氧气结合生成超氧阴离子 [13]。
2. 炎症细胞与自由基释放
   脑梗引发的炎症反应会吸引炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等聚集到缺血区域。这些炎症细胞在吞噬病原体和受损组织的过程中，通过呼吸爆发机制产生大量的自由基，如超氧阴离子、过氧化氢（H₂O₂）等。这些自由基进一步加重氧化应激损伤 [14]。

（二）氧化应激对细胞的损伤

1. 脂质过氧化
   自由基具有极强的氧化性，可攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应。脂质过氧化产物如丙二醛（MDA）等，可破坏细胞膜的结构和功能，导致细胞膜通透性增加，细胞内物质外流，影响细胞的正常生理功能。此外，脂质过氧化还会产生新的自由基，形成恶性循环，进一步加重细胞损伤 [15]。
2. 蛋白质和核酸损伤
   自由基还可氧化修饰蛋白质，使蛋白质的结构和功能发生改变。例如，自由基可导致蛋白质的肽链断裂、氨基酸残基氧化，影响酶的活性和信号转导蛋白的功能。对于核酸，自由基可攻击 DNA 和 RNA，导致碱基损伤、链断裂等，影响基因的表达和细胞的遗传信息传递，最终导致细胞死亡 [16]。

六、炎症反应

（一）炎症细胞的募集与活化

1. 小胶质细胞的活化
   小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞。脑梗发生后，缺血缺氧环境可迅速激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞形态发生改变，从静息状态的分枝状转变为阿米巴样，并分泌多种细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）等。这些因子可进一步招募外周免疫细胞进入脑内，同时也对局部神经元和胶质细胞产生影响，促进炎症反应的发展 [17]。
2. 外周免疫细胞的浸润
   脑梗引发的炎症反应会导致血脑屏障的通透性增加，使得外周免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等能够穿越血脑屏障进入脑内。这些外周免疫细胞在趋化因子的作用下，聚集到缺血区域。中性粒细胞可通过释放蛋白酶、活性氧等物质，对病原体和受损组织进行清除，但同时也会对周围正常组织造成损伤。单核细胞可分化为巨噬细胞，与小胶质细胞共同发挥吞噬作用，清除坏死组织和细胞碎片，但过度的吞噬活动也可能导致炎症反应失控 [18]。

（二）炎症因子的作用

1. 促炎因子的损伤作用
   TNF - α 和 IL - 1β 是两种重要的促炎细胞因子。TNF - α 可上调细胞间黏附分子 - 1（ICAM - 1）等黏附分子的表达，促进白细胞与血管内皮细胞的黏附，进一步加剧炎症细胞的浸润。同时，TNF - α 可诱导神经元和胶质细胞凋亡，增强兴奋性毒性作用。IL - 1β 可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进更多炎症因子的释放，还可影响神经递质的代谢和神经元的兴奋性，加重脑组织损伤 [19]。
2. 抗炎因子的调节作用
   虽然炎症反应在脑梗早期具有一定的防御作用，但过度的炎症反应会导致组织损伤加重。机体也会产生一些抗炎因子来调节炎症反应的强度。例如，白细胞介素 - 10（IL - 10）具有抗炎作用，可抑制 TNF - α、IL - 1β 等促炎因子的产生，减轻炎症反应对脑组织的损伤。然而，在脑梗的某些情况下，抗炎因子的产生可能不足，无法有效控制炎症反应的过度发展 [20]。

七、细胞凋亡

（一）细胞凋亡的信号通路

1. 线粒体途径
   在脑梗过程中，能量代谢障碍、氧化应激和炎症反应等因素可导致线粒体功能受损。线粒体膜电位降低，释放细胞色素 C 到细胞质中。细胞色素 C 与凋亡蛋白酶激活因子 - 1（Apaf - 1）结合，形成凋亡小体，进而激活半胱天冬酶 - 9（Caspase - 9）。Caspase - 9 激活下游的 Caspase - 3 等效应性半胱天冬酶，切割细胞内的多种蛋白质底物，导致细胞凋亡 [21]。
2. 死亡受体途径
   脑梗时，炎症因子如 TNF - α 可与细胞表面的死亡受体如 TNFR1 结合，激活死亡受体信号通路。受体结合后，招募衔接蛋白 Fas 相关死亡结构域蛋白（FADD），进而募集并激活 Caspase - 8。Caspase - 8 可直接激活 Caspase - 3，或通过切割 Bid 蛋白，使 Bid 的活性片段转移到线粒体，启动线粒体途径，最终导致细胞凋亡 [22]。

（二）细胞凋亡对脑梗的影响

1. 神经元凋亡与神经功能缺损
   神经元凋亡是脑梗导致神经功能缺损的重要原因之一。大量神经元凋亡会使神经传导通路受损，导致相应的神经功能丧失，如肢体运动障碍、感觉障碍、认知功能障碍等。在脑梗的不同阶段，神经元凋亡的程度和范围不同，早期的神经元凋亡主要与急性缺血损伤有关，而后期的凋亡可能与炎症反应、氧化应激等因素持续作用有关 [23]。
2. 胶质细胞凋亡的影响
   胶质细胞包括星形胶质细胞、少突胶质细胞等，它们在维持神经元的正常功能和神经系统的内环境稳定方面发挥重要作用。脑梗时，胶质细胞也会发生凋亡。少突胶质细胞凋亡会影响髓鞘的形成和维持，导致神经传导速度减慢。星形胶质细胞凋亡会影响其对神经元的支持和营养作用，进一步加重神经元的损伤和死亡 [24]。

八、结论