海南医科大学基础医学院副研究员范永刚，长期聚焦神经退行性疾病的发病机制与防治策略研究。他从β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积和铁死亡入手，深入解析阿尔茨海默病（AD）的病理机制，并在此基础上发现系列小分子化合物用于AD的精准干预。让我们走近他，了解他在神经科学与药物研发领域的探索之路。
范永刚，江西吉安人。少年时期，他便对生物与化学表现出浓厚兴趣。2009年，他考入黑龙江中医药大学，攻读药学专业。大学四年间，他成绩优异，并在理论学习中逐渐明晰了自己的研究方向——科研成果只有最终应用于临床，才能真正体现药物研发的价值。本科毕业后，他进入锦州医科大学细胞生物学专业攻读硕士学位，师从李丽华教授。当时，李丽华团队正致力于攻克头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的放疗耐受问题，范永刚承担的任务是从中药中筛选能够增敏放疗的天然小分子。经过反复筛选，他从传统药材中鉴定出一种名为“异土木香内酯”的天然化合物。该化合物能够抑制射线照射后癌细胞中Erk1/2信号通路的异常激活，阻断癌细胞损伤修复和凋亡逃逸，从而实现放射增敏效果。硕士阶段的科研经历，让他对从传统中药中寻找活性天然产物产生了浓厚兴趣，这一研究方向也贯穿于他后续对神经退行性疾病干预策略的探索之中。
2016年，范永刚考入东北大学，攻读生物医学工程专业博士学位，师从王占友教授，研究方向转向AD发病机制与防治策略。Aβ异常积聚是AD的核心病理特征之一，而动物模型是目前阐明AD致病机理、筛选潜在干预策略的重要工具。经过两年多的动物实验和体外细胞实验，他发现维生素D缺乏可通过促进AD模型小鼠脑内Aβ生成和神经元氧化损伤加剧AD病理进程；而采用帕立骨化醇激活维生素D受体，一方面能够促进β-分泌酶1（BACE1）进入神经元溶酶体降解，从源头减少Aβ生成；另一方面可以修复神经元线粒体DNA损伤，抑制神经元死亡。帕立骨化醇是临床上用于治疗慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进的一线药物，“老药新用”加快了其在AD治疗中的临床转化，相关成果先后发表于国际期刊《EBioMedicine》及《Free Radical Biology and Medicine》。博士期间的科研历练让他完成了从青涩到成熟的蜕变，更让他坚定了攻克AD是值得奋斗终生的决心。
博士毕业后，他追随导师来到中国医科大学健康科学研究院工作，并进入博士后工作站深造。在导师的指导下，他先后获批中国博士后科学基金面上项目及国家自然科学基金青年科学基金项目（C类）等多项课题。除Aβ异常沉积外，Tau蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结、金属离子异常沉积及神经元丢失同为AD的显著病理特征。针对上述病理改变，他将金属离子稳态失衡、蛋白质错误折叠与铁死亡/自噬调控机制进行了多维度的机制串联，发现星形胶质细胞来源的乳铁蛋白一方面通过抑制神经元β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）磷酸化减少Aβ生成，另一方面通过降低神经元铁含量并促进GPX4表达抑制铁死亡，从而改善AD病理表现。在AD防治研究方面，他从中药资源中筛选获得小分子化合物紫萁酮，发现其能够有效抑制Aβ病理性聚集，减少AD模型小鼠脑内Aβ沉积。值得关注的是，他鉴定出一种新型糖原合酶激酶3（GSK3）抑制剂AS1842856。该分子通过一种独特的“胞吐清除”机制发挥作用：特异性促进GSK3的细胞膜转运与胞吐，从而显著降低胞内GSK3存量，最终有效抑制Tau蛋白过度磷酸化。面向中枢神经系统其他重大慢病的防治需求，他积极拓展研究方向。通过系统解析铁死亡诱导剂FIN56的理化特性，构建了基于石墨炔纳米材料的高效递送系统，实现了光热治疗与铁死亡诱导的时空协同，为脑胶质瘤的精准干预提供了新策略。这一系列工作先后发表在《Pharmacological Research》和《Journal of Controlled Release》等国际期刊。依托这些科研发现，他顺利完成了从研究助理到独立PI（项目负责人）的角色转型，开启了独立的学术研究生涯。
2025年7月，范永刚加盟海南医科大学基础医学院，被学院聘为特聘博导。这是他科研路上的又一次出发——从东北到海南，从熟悉的实验室到正在建设中的热带医学高地。十余载科研求索，从异土木香内酯的放射增敏，到帕立骨化醇的老药新用，再到AS1842856的胞吐清除，他正在为AD研究成果从实验室走向临床转化而奋斗，以实际行动为自贸港医学高地建设增光添彩。
