热带转化医学教育部重点实验室学术带头人谭光宏研究员团队发现了一种来自海南热带植物牛角瓜根部提取的新型强心苷类化合物3′-epi-12β-hydroxyfroside(FyFS),其药理作用与传统的强心苷类化合物地高辛(DIG)有所不同。他们的成果论文《3′-epi-12β-hydroxyfroside-mediated autophagy degradation of RIPK1/RIPK3 necrosomes leads to anergy of immunogenic cell death in triple-negative breast cancer cells》已经发表在著名杂志《Pharmacological Research》上。
DIG等强心苷类化合物是临床上常用于强心治疗的药物。目前的研究发现某些新型强心苷化合物具有抗肿瘤和抗炎活性,其中诱导肿瘤细胞免疫原性死亡是强心苷类化合物的一个重要功能。肿瘤细胞免疫原性死亡是指肿瘤细胞在药物或其他因素的刺激下产生损伤相关分子模式(damage associated molecular pattern),从而诱导产生肿瘤特异性的免疫反应。谭光宏研究员团队的研究发现,DIG处理能够诱导三阴性乳腺癌(TNBC)细胞中RIPK1和RIPK3的磷酸化,这两个蛋白经过磷酸化后会组装形成坏死体(necrosomes),进而导致MLKL的磷酸化。磷酸化的MLKL会在细胞膜上形成一种孔性聚合物,最终导致TNBC细胞产生免疫原性死亡,表现为DIG处理的细胞相比HyFS处理的细胞表达或分泌更多的免疫原性死亡标志分子CRT、sHMGB1和ATP。然而,HyFS处理TNBC细胞则导致RIPK1和RIPK3坏死体被自噬降解,无法在细胞膜上形成MLKL介导的孔性聚合物,从而失去了诱导TNBC细胞免疫原性死亡的能力。研究还发现,尽管不能诱导TNBC细胞免疫原性死亡,但体内外实验证实HyFS仍然具有良好的抗肿瘤活性,并且与自噬抑制剂联合治疗能够产生更明显的抗肿瘤效果。这些研究结果表明,联合抑制自噬治疗是HyFS这类新型强心苷化合物临床转化的重要方向。