Molecular Engineering of pH-Responsive NIR Oxazine Assemblies for Evoking Tumor Ferroptosis via Triggering Lysosomal Dysfunction

通过触发溶酶体功能障碍诱发肿瘤铁凋亡的ph响应性近红外恶嗪组装的分子工程

Wei Li, Shulu Yin, Yang Shen, Haiyan Li, Lin Yuan,* and Xiao-Bing Zhang*

Cite This: J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3736−3747

主讲人：赵桂玲，2024年5月19日

研究进展：

   Ferroptosis是2012年提出的一种细胞死亡途径，与癌症的多种特性密切相关，是肿瘤治疗的靶点之一，被广泛研究。1,2在嗜铁性死亡的程序性死亡过程中，有一个至关重要的过程是通过Fenton反应催化亚铁(Fe2+)和过氧化氢(H2O2)在细胞的酸性环境中产生有害的羟基自由基(•OH)，进而引起致死性脂质过氧化因此，各种铁基功能化纳米材料，如氧化铁纳米颗粒、铁有机框架和其他铁纳米材料已经被开发出来，通过提供Fe2+源或额外引入细胞外模拟芬顿反应系统来促进肿瘤铁凋亡。4−9尽管在抗肿瘤治疗方面取得了有希望的进展，但目前报道的fentonmodulation ferroptosis疗法仍然存在外源性铁基无机纳米材料的严重副作用(Scheme 1a)。其原因主要在于:(1)细胞内中性环境严重限制了催化活性Fe2+的转化率和Fenton反应效率，需要过量的铁基材料，从而导致生物安全问题;(2)在输送过程中，Fenton反应过早激活或过度激活会对正常组织造成损伤。4,10因此，除了引入外部铁源和无机材料外，开发无金属分子药物来特异性调节细胞固有的芬顿反应机制，尽管具有挑战性，但可能是另一种促进铁下垂并降低全身毒性的抗肿瘤治疗替代方案。

研究内容：

  本文报道了一种基于恶嗪的可激活分子组装(PTO-Biotin Nps)，它能够通过近红外(NIR)光以优异的时空分辨率触发溶酶体功能障碍介导的芬顿途径，以引起铁死亡。在这个系统中，设计了一个ph响应的近红外光热恶嗪分子，并将其与肿瘤靶向的亲水性生物素-聚乙二醇(PEG)链功能化，以在单分子框架内设计出定义良好的纳米结构组件。PTO-Biotin Nps具有选择性倾向于溶酶体在肿瘤细胞内的积累，这是由于其在酸性微环境中增强的光热活性所调节的。在近红外光激活下，PTO-Biotin Nps促进溶酶体功能障碍，诱导细胞质酸化和自噬受损。更重要的是，通过PTO-Biotin Nps介导的光激活介导的溶酶体功能障碍被发现可显著增强细胞芬顿反应并引起铁中毒，从而提高抗肿瘤疗效并减轻全身副作用。总之，我们的研究表明，ph响应光热杂嗪组件的分子工程方法能够实现内在铁凋亡机制的时空调节，为开发抗肿瘤治疗中的无金属芬顿诱导剂提供了一种新的策略。

要点：

通过PH响应光热Oxazine Assemblies (PTO-Biotin Nps)分子工程时空诱导肿瘤铁凋亡的策略

总结与展望：本研究不仅为实现高时空精度的铁下垂按需、无创控制的分子组装工程策略铺平了道路，而且为未来开发无金属的铁下垂诱导剂以增强铁下垂依赖的抗肿瘤治疗提供了新的途径。