Inducible antibacterial responses in macrophages

巨噬细胞中诱导的抗菌反应

论文信息：Nature Reviews Immunology ( IF 67.7 ) Pub Date : 2024-09-18 , DOI: 10.1038/s41577-024-01080-y
Matthew J Sweet 1 , Divya Ramnath 1 , Amit Singhal 2 , Ronan Kapetanovic

主讲人：张文筱，2025年1月12日

研究背景

 巨噬细胞的关键作用：巨噬细胞作为专业的吞噬细胞，广泛分布于身体各组织，具备感知和应对环境挑战的能力。它们通过吞噬作用摄取和降解凋亡细胞、微生物等颗粒物质，对维持机体稳态至关重要。例如，在肺部，肺泡巨噬细胞在肺泡间游走，吞噬并消灭病原细菌，抑制其他免疫成分的激活，避免引发病理性炎症。

 细菌的逃避策略：许多细胞内细菌进化出了一系列机制来逃避巨噬细胞的吞噬介导的抗菌防御。它们能够抑制或破坏吞噬体与溶酶体的融合，阻止自身被降解，甚至在巨噬细胞内复制和扩散。例如，结核分枝杆菌能够抑制吞噬体的酸化和成熟，从而在巨噬细胞内长期存活。

   巨噬细胞的应对机制：为了对抗细菌的逃避策略，巨噬细胞启动了一系列诱导性抗菌防御机制。这些机制通常涉及基因表达的调控和细胞代谢的重编程，能够直接杀灭细菌或抑制其生长。例如，巨噬细胞可以通过模式识别受体（如Toll样受体）识别细菌的分子模式，激活下游信号通路，诱导抗菌基因的表达，产生抗菌肽、活性氧等效应分子。

 研究意义与目的：深入理解巨噬细胞的这些诱导性抗菌防御策略对于揭示宿主与病原体之间的相互作用具有重要意义。这不仅有助于我们更好地认识感染性疾病的发病机制，还为开发新型的宿主导向疗法提供了潜在的靶点。通过增强巨噬细胞的抗菌能力，可以有效对抗抗生素耐药性细菌感染，为临床治疗提供新的思路和方法。

 研究现状与挑战：目前，关于巨噬细胞抗菌防御机制的研究已经取得了一定的进展，但仍存在许多挑战。例如，不同种类的巨噬细胞在抗菌防御中的具体作用和机制尚不完全清楚，细菌与巨噬细胞之间的相互作用非常复杂，涉及多种信号通路和细胞过程。此外，如何将基础研究成果转化为临床应用，开发出安全、有效的宿主导向疗法，也是当前面临的重要问题。

研究内容

 本文全面综述了巨噬细胞在抗菌防御中的多种诱导性反应机制及其调控策略。文章从巨噬细胞识别细菌并启动抗菌反应的诱导因子入手，详细阐述了不同类型的诱导性抗菌防御机制，包括LC3相关吞噬作用、代谢重编程与抗菌代谢物产生、脂滴形成、鸟苷酸结合蛋白激活、抗菌肽释放、金属离子毒性、营养耗竭、自噬以及一氧化氮产生等。同时，文章深入探讨了驱动这些抗菌反应的关键信号通路和转录因子，并分析了巨噬细胞抗菌反应的可塑性，以及如何通过宿主导向疗法增强巨噬细胞的抗菌防御能力，以应对抗生素耐药性细菌感染的挑战。

要点：

1. 诱导因子识别：巨噬细胞通过模式识别受体（如Toll样受体）和细胞因子受体（如干扰素-γ受体）识别细菌及其相关分子模式，启动抗菌防御反应。

2.多种抗菌机制：

LC3相关吞噬作用（LAP）：增强吞噬体与溶酶体的融合，提高细菌降解效率。

代谢重编程与抗菌代谢物：调节代谢途径产生抗菌代谢物，如衣康酸，直接抑制细菌生长。

脂滴：形成并聚集抗菌因子，直接杀伤细菌。

鸟苷酸结合蛋白（GBPs）：激活后释放细菌进入细胞质，促进细菌膜破坏。

抗菌肽：分泌抗菌肽，破坏细菌细胞膜结构。

金属离子毒性：利用铜、锌等金属离子的毒性抑制细菌生长。

营养耗竭：限制细菌生长所需的营养物质，如铁、精氨酸等。

自噬：通过自噬途径降解和清除细胞内病原体。

一氧化氮产生：产生一氧化氮，对细菌产生毒性。

3. 信号通路与转录因子：关键信号通路如MyD88依赖通路、TRIF依赖通路等，以及转录因子如STAT1、NRF2、TFEB等在调控抗菌基因表达中发挥重要作用。

4.抗菌反应可塑性：巨噬细胞的抗菌反应具有可塑性，受组织微环境、细胞类型等因素影响，不同组织的巨噬细胞在抗菌防御中表现出不同的功能特点。

5.宿主导向疗法潜力：通过调节巨噬细胞的代谢、信号通路或转录因子等，增强其抗菌防御能力，为治疗抗生素耐药性细菌感染提供了新的策略和潜在靶点。

总结与展望：

  本文研究结果说明的问题：本文全面综述了巨噬细胞中多种诱导性抗菌防御机制及其调控策略，揭示了巨噬细胞通过LC3相关吞噬作用、代谢重编程、脂滴、鸟苷酸结合蛋白、抗菌肽、金属离子毒性、营养耗竭、自噬和一氧化氮产生等多种途径，精准识别并有效消灭细胞内细菌的复杂过程. 这些机制相互协同，共同构筑起巨噬细胞强大的抗菌防线，为宿主抵御细菌感染提供了有力保障. 同时，文章还探讨了宿主导向疗法（HDTs）在增强巨噬细胞抗菌防御中的应用潜力，为应对抗生素耐药性细菌感染提供了新的思路和策略。

   对前人看法的修正、补充、发展、证实或否定：在前人研究的基础上，本文进一步细化和完善了巨噬细胞抗菌防御的机制框架. 例如，对于代谢重编程在抗菌防御中的作用，前人多关注其在能量供应和炎症反应中的功能，而本文深入探讨了代谢重编程产生的抗菌代谢物如衣康酸、琥珀酸等在直接抑制细菌生长中的关键作用，拓展了代谢重编程在免疫防御中的研究范畴. 另外，本文还补充了脂滴在抗菌防御中的多重功能，除了储存能量外，还通过聚集抗菌因子直接杀伤细菌，以及在调节炎症反应中的重要作用，为脂滴在免疫学领域的研究增添了新的维度。