Rheumatoid Arthritis — Common Origins, Divergent Mechanisms

类风湿性关节炎—常见起源、不同机制

论文信息：The New England Journal of Medicine ( IF 96.2 ) Pub Date : 2024-02-09 , DOI: 10.1056/NEJMra2103726

Ellen M Gravallese 1, Gary S Firestein

主讲人：华鹏冰，2025年1月19日

研究背景

  类风湿性关节炎（RA）是一种普遍且慢性的免疫介导疾病，其特征为对称性多关节炎，主要影响手和脚的小关节。RA不仅局限于关节，还关联多种共存疾病和关节外表现，对患者的生活质量和健康造成重大影响。尽管RA的治疗在过去三十年中取得了显著进展，但仍有许多患者遭受持续的疾病困扰。此外，RA的发病机制复杂，涉及遗传、环境和免疫因素的相互作用，目前尚未完全阐明。

研究意义与目的

   此论文聚焦于RA的免疫学基础，特别是血清阳性RA的自身抗体产生机制。研究血清阳性RA的早期免疫失调和自身抗体（如抗瓜氨酸蛋白抗体ACPA）的形成，对于理解RA的发病机制至关重要。通过深入探讨这些免疫学变化，此研究旨在为RA的早期诊断、治疗和预防提供新的科学依据。

研究内容

   文章深入探讨了类风湿性关节炎（RA）的共同起源和不同的发病机制。RA是一种常见的免疫介导疾病，主要表现为对称性多关节炎，通常影响手和脚的小关节。论文详细讨论了RA的遗传风险因素、环境触发因素、表观遗传因素以及它们如何共同作用导致RA的发生。此外，文章还涵盖了RA的病理特征、临床表现、诊断标准和治疗策略，特别强调了早期诊断和干预的重要性。论文为理解RA的复杂性提供了宝贵见解，并为未来的治疗方向提供了指导。

要点：

  1.流行病学和疾病分类：类风湿性关节炎的患病率在世界范围内非常一致，约为 0.5% 至 1.0%。类风湿性关节炎可发生于任何年龄，发病率在30 至 50 岁时达到高峰，女性的发病率是男性的 2 至 3 倍。类风湿关节炎是一种多因素治病的免疫相关性疾病。疾病分类目前主要的是2010年美国风湿病学会 - 欧洲抗风湿病联盟分类标准。

  2.遗传风险和表观遗传学：类风湿性关节炎最突出的危险因素是遗传因素。对于类风湿性关节炎患者的一级亲属，患病风险增加 2 至 5 倍。HLA-DR 基因座是最重要的遗传关联。其他的等位基因也密切相关，例如，PTPN22、白细胞介素6受体的编码区和 TRAF1-C5 基因座附近的非编码区。表观遗传学中的主要是DNA 甲基化可能导致疾病易感性。

  3.从粘膜炎症到肽改变再到临床疾病：在此部分作者提出了类风湿关节炎的共同起源-粘膜炎症，并列举了目前发现的粘膜炎症起源的证据，进一步ACPA的产生，免疫耐受性打破，进而引起关节的破坏，以及全身症状。

  4.类风湿性关节炎滑膜炎的异质性：滑膜炎是类风湿性关节炎的标志，在近期的滑膜组织学和转录分析显示，确诊类风湿性关节炎患者之间存在显著异质性，使用 RNA 测序方法进行的组织分析以及按细胞谱系特征进行分层可能具有预测对给定疗法的反应的潜力。

   5.发病机制的新见解：对类风湿性关节炎患者超声引导下滑膜活检标本的研究为发病机制提供了新的见解。通过飞行时间法和单细胞 RNA 测序使用细胞术评估滑膜细胞表面标志物，已经确定了几种新的和重要的 T 细胞亚群，包括位于滑膜 B 细胞簇内和循环中的外周辅助性 T （Tph） 细胞，它们促进 B 细胞产生白细胞介素 21，支持免疫球蛋白亲和力成熟，以及其他功能。使用命运映射系统的研究已经确定了新的巨噬细胞亚群，发现了有关炎症细胞迁徙的证据。

   6.疾病预后：类风湿性关节炎患者的死亡风险增加。其中心血管疾病是导致过早死亡的最常见原因。类风湿滑膜的特征是在与软骨和骨骼的界面处组织扩张。这种膨胀的组织称为血管翳，类似于局部侵袭性肿瘤，并延伸到软骨表面。活动性类风湿性关节炎中，软骨、韧带和肌腱的细胞外基质被滑膜细胞（尤其是成纤维细胞）和软骨细胞本身产生的蛋白酶破坏。炎性细胞因子环境-最明显的是白细胞介素-1β和 TNF-直接激活这些细胞产生基质金属蛋白酶，包括胶原酶、基质溶血素和明胶酶，以及ADAMTS5，这有助于软骨和关节破坏。从而大导致类风湿关节炎关节的破坏。

   7.治疗：随着靶向治疗的出现，类风湿性关节炎患者的治疗方法和预后在过去三十年中得到了显着改善（表 2 和图 3）。早期诊断和使用改善病情的抗风湿药 （DMARD） 进行干预仍然是控制炎症、防止关节和器官损伤以及降低死亡风险的治疗基石。限制使用潜在毒性药物，例如非甾体抗炎药、糖皮质激素和阿片类药物也是一个重要的重点。

总结与展望：

   本文综述了类风湿性关节炎（RA）的共同起源和不同的发病机制。研究结果表明RA是一种多因素、多途径的疾病，涉及遗传、环境和免疫因素的复杂相互作用。文章强调了RA的早期阶段，特别是血清阳性RA的临床前阶段，以及这些阶段如何通过遗传和环境因素的相互作用导致疾病的发生和发展。

 提供了关于RA早期阶段的更多细节，包括血清阳性RA的临床前阶段的特征。发展了对RA病理机制的理解，包括遗传和环境因素如何影响疾病的发展。证实了ACPAs在RA早期诊断中的重要性，以及遗传和环境因素在RA发病中的作用。

关键点和方向：未来的研究可能需要集中在RA的分子和遗传基础、开发个性化医疗策略、寻找新的生物标志物和治疗靶点。此外，研究可能需要关注于RA的早期诊断和治疗，以及如何通过干预环境因素来预防疾病的发生。