Generation of a selective senolytic platformusing a micelle-encapsulated Sudan Black B conjugated analog

利用胶束封装的苏丹黑B衍生物构建选择性去衰老平台

论文信息：Sophia Magkouta，巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）、Centre for Genomic Regulation (CRG)、University of Barcelona 等合作完成，发表于 Nature Aging（2024）。

主讲人：沈纪鸿，2025年11月23日

研究背景：

细胞衰老是一种应激反应状态，衰老细胞会分泌大量炎症因子（SASP），长期在组织中积累可驱动多种退行性疾病、纤维化和肿瘤发生。因此，选择性清除衰老细胞（senolysis）成为近年来的研究热点。衰老细胞的一个典型特征是脂褐质（lipofuscin）大量积累，这是其与正常细胞最大的代谢差异之一。能否利用脂褐质作为“递药锚点”，成为突破 senolytic 特异性的关键。 

研究内容：

作者设计了一个三段式的“智能递药体系” mGL392：

1.GL9（脂褐质结合 domain）：能特异性聚集到衰老细胞富含脂褐质的位置。

2.GL353（连接臂 linker）：确保药物结合稳定但可被细胞酯酶释放。

3.GL392（Dasatinib 负载的一体化复合物）：药物只在衰老细胞中释放，从而产生选择性凋亡。

最终再通过 PEO-b-PCL 包装形成 纳米胶束（micelle），提高稳定性、循环时间与体内靶向效率。作者通过体外细胞系、诱导衰老模型、类器官（patient-derived organoids）以及小鼠黑色素瘤模型系统验证了 mGL392 的选择性清除能力。

要点：

1.设计策略：利用脂褐质“代谢指纹”实现靶向性。

GL9 可特异性结合衰老细胞中的脂褐质，mGL392 内部的 Dasatinib 仅在衰老细胞中释放，极大提升了 senolysis 的精确度。

2.多维度实验体系验证选择性。

研究涵盖：

— 两种可控诱导衰老系统（HBEC CCDC6 Tet-ON、Li-Fraumeni p21 Tet-ON）

— 3D 人源肺类器官

— 小鼠 B16 肿瘤模型

在所有体系中，mGL392 都表现出对衰老细胞的强选择性，但对正常细胞无显著损伤。

3.与传统 D / Q 的对比优势明显。

mGL392 的 selectivity index（选择性指数）显著高于游离 Dasatinib（例如 SI > 8–10，相比之下 D 仅约 1），说明杀伤窗口更安全。

4.体内表现优异，增强抗肿瘤效果。

mGL392 显著减少肿瘤内的衰老细胞（GLF16+），加强 Caspase-3 介导的凋亡，并与 Palbociclib（诱导肿瘤细胞进入衰老状态）联用时表现更显著的肿瘤抑制能力。

总结与展望：

本文通过合理的化学结构设计与纳米胶束递送，将“去衰老药物”从传统的小分子尝试推进到真正意义上的“选择性清除”。研究实现了：

  1.利用脂褐质这一衰老细胞独特的代谢标志完成“精准导航”；

  2.通过胶束形式提高体内稳定性与药物分布控制；

  3.显著提升 senolysis 的选择性与有效性，同时降低毒性。

该体系为未来的抗老化、抗纤维化、抗肿瘤治疗提供了新的思路，尤其适合探索与 CDK4/6 抑制剂联用、放疗后衰老细胞清除等方向。但 mGL392 仍需进一步评估长期毒性、药代动力学、免疫反应以及在更复杂动物模型中的安全性。