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Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions

小细胞肺癌（SCLC）具有生长迅速、转移能力强的特点。它与烟草致癌物有着密切的流行病学和生物学联系。

尽管大多数小细胞肺癌表现出神经内分泌特征，但一个重要的肿瘤亚群缺乏这些特征。SCLC的基因组分析揭示了遗传不稳定，肿瘤抑制基因TP53和RB1几乎普遍失活，以及高突变负荷。由于早期转移，只有一小部分的患者可接受治疗性肺切除术，这些患者需要辅助铂依托泊苷化疗。

因此，目前绝大多数患者都在接受放化疗，无论是否使用免疫疗法。对于局限于胸部的疾病患者，标准治疗包括胸部放射治疗和同时进行的铂依托泊苷化疗。患者对于转移性（广泛期）疾病，采用铂依托泊苷化疗加免疫疗法和抗程序性死亡配体1单克隆抗体。尽管小细胞肺癌最初对基于铂的化疗非常有反应，但由于耐药性的发展，这些反应是短暂的。

近年来加快了对该疾病生物学见解的步伐，导致了SCLC分类方案的重新定义。这种关于小细胞肺癌分子亚型的新兴知识有可能定义独特的治疗脆弱性。将这些新发现与SCLC生物学和临床的现有知识相结和管理可能导致SCLC患者护理的空前进步。

图1 SCLC的主要发现和治疗进展

图2(A)1985年和今天(C)小细胞肺癌的细胞起源和肿瘤异质性的概念，涉及形态学，关键特征和基因组改变(B)

图3常用的SCLC体外和体内模型

图4 SCLC相关PNS及其临床表现

图5 小细胞肺癌及其远处转移的诊断。（A） 原发性肿瘤的成像技术（箭头所示）。（B） 用于获取肿瘤标本的不同技术的示意图。（C） 诊断远房的影像学技术转移

                                图6 根据疾病分期的SCLC治疗方法

图7 SCLC当前治疗兴趣领域。肿瘤细胞上重要分子靶点的示意图（青色）、免疫治疗的靶点（橙色）和各自的药物。APC表示抗原呈递细胞

小细胞肺癌仍然是一种罕见但高度侵袭性且几乎普遍致命的恶性肿瘤，其典型特征是基因组不稳定和早期转移扩散。尽管几十年来SCLC患者的临床医疗设备变化最小，但我们已经看到近年来，对该疾病的生物学研究步伐加快。本文对小细胞肺癌的多模式临床方法进行了全面综述，特别关注如何在临床上利用驱动这种疾病的潜在病理生物学以及小细胞肺癌研究领域的最新进展。在非常早期的疾病中多模式治疗框架可提高生存率。

尽管如此，患者通常被诊断为更晚期的疾病，而以铂为基础的化疗辅以免疫疗法是首选的治疗方法。

放射治疗结合全身治疗在SCLC患者管理中的作用也得到了很好的证实。尽管这些治疗方法一开始确实有效，但大多数患者表现出快速获得性耐药性，这突出了提高疗效和扩大治疗范围的明显需要目前的治疗策略。在过去的十年里，令人印象深刻的临床前进展和世界范围内重新兴起的图谱研究已经集中在SCLC分类方案的新模型上。这种关于小细胞肺癌分子亚型和相关基因组改变的新兴知识有可能导致实施亚型特异性治疗方法，以改善这种一度神秘的癌症的患者护理。