一、常用心衰生物标志物的病理生理学作用

生物标志物可以指导心衰的诊断、预后以及疗效的监测。临床应用的生物标志物应符合以下特点：可重复、准确地测量，生化结构稳定，测试时间短，价格合理，能够在常规检查的基础上提供额外的信息，可反映诊断、预后或指导治疗，有较高的敏感度或特异度。本共识所讨论的心衰生物标志物均符合以上特点，按照其病理生理学机制分类如下。

（一）心肌损伤和心肌负荷标志物

由于心输出量下降，心衰患者可能出现氧供失衡，心脏前负荷的逐步增加会使氧供失衡进一步恶化，进而发生心肌缺血及心肌损伤。因此，心肌损伤标志物肌钙蛋白T（troponinT，TnT）和肌钙蛋白I（troponin I，TnI）与心衰的病程进展有很大相关性，两者均为特异性的心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）。尽管很多心衰患者同时患有冠心病，但是，TnI/TnT的动态变化仍然是心衰患者预后不良的重要体现，在无冠心病的患者中，这些提示作用更为显著^[5]。然而，仅有6%~10%的心衰患者会出现cTn阳性，其敏感度较低。高敏肌钙蛋白（high sensitive cTn，hs-cTn）问世后，90%以上的患者都可以检测到hs-cTn的表达，有效提高了cTn在心衰诊疗过程中的敏感度，使得hs-cTn能在更多的心衰患者中发挥评估作用。

钠尿肽（natriuretic peptides，NP）是反映心肌容量负荷最经典的标志物，反映室壁压力变化情况。心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）主要由心房肌细胞分泌，储存在心房颗粒中；不同于ANP，BNP由心室肌细胞分泌后即入血，因此更适合作为心衰的生物标志物^[6]。BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的N末端前体BNP（N-terminal proBNP，NT-proBNP），BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解，NT-proBNP在肌肉、肝脏等组织器官中降解^[7]。BNP与NT-proBNP的应用价值相当，但NT-proBNP的半衰期长于BNP（120 min比20 min），此外，NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小，因此更适合心衰药物治疗期间，监测疗效。

（二）炎症介质及心肌纤维化标志物

组织损伤通常可以引发自身炎症反应，炎症反应的组分（包括促炎因子、细胞黏附因子、趋化因子）能够参与应激反应和组织修复过程，但长期的慢性炎症反应同样导致心肌纤维化和心衰的进展。细胞表面受体可以被蛋白酶降解并分泌入血，与其他入血的炎症因子一起可以作为心衰的潜在生物标志物。近些年来，这些生物标志物得到大量研究，已被证明与心衰病程显著相关的标志物包括：C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素1（interleukin-1，IL-1）、白介素6（interleukin-6，IL-6）等经典炎症因子^[8]。

此外，一些新型的炎症标志物同时能够直接参与心肌纤维化和心肌重构的病理生理过程，也被证实能够作为心衰生物标志物。生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）是一种跨膜蛋白，能够作为细胞损伤和炎症反应的标志物；肿瘤生成抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）是IL-1家族中的一员，膜结合ST2与IL-33的结合能够发挥抗心肌肥厚和抗纤维化作用，而可溶性ST2（soluble ST2，sST2）则发挥相反作用^[9,10]；半乳糖凝集素3（glactin-3，Gal-3）能够激活巨噬细胞和促进纤维增殖^[11]。这些新型的标志物均与心衰病程有显著相关性。

（三）心肌重构标志物

心肌重构表现为心脏的大小、形状和收缩力随着心衰病程逐步改变的过程，是心衰病程中最主要的解剖学特点。在组织学方面，心肌重构涉及心肌细胞的肥大、凋亡和心脏间质细胞的增殖，后者还会引起心肌细胞外间质（如胶原纤维）的堆积。因此，心肌重构可以通过检测分泌到血液中的细胞外间质的表达量和活性来反映，这些分泌物包括胶原的代谢产物和影响基质代谢的基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein protein，MMP）及其抑制剂。近年来，MMP在评估心肌重构中的应用得到了广泛研究，MMP及其抑制剂的水平以及二者之间的比值被认为与心肌重构的进程存在较大的相关性，对心衰患者的预后有一定的指导价值。

（四）神经内分泌激素

系统性的神经内分泌激活是心衰发病过程中的重要病理生理机制。心功能不全发生时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神经系统相继激活，其引起的血管收缩和水钠潴留在短期内可以提高心输出量，但其持续升高会导致心脏负荷增加和心肌重构，导致心功能恶化和心衰进展。血清中神经内分泌激素的含量能够反映心衰患者病情的严重程度，能够作为心衰的生物标志物。无论是否存在症状，心衰患者血清中去甲肾上腺素和醛固酮的含量均显著增加^[12]，并随着病情的进展进一步升高^[13]。然而，神经内分泌激素的测量存在一定难度，客观上限制了其作为心衰生物标志物的临床应用。

（五）其他标志物

微小RNA和其他非编码RNA在心衰的调节过程中也发挥重要作用，在血清中较为稳定^[14]，也可以作为心衰的生物标志物。

二、心衰生物标志物在临床中的应用

（一）预测心衰的发生

心衰的发病率与年龄呈正相关，50岁以下人口心衰的发病率<1%，80岁以上人口可高达30%。心衰的基础疾病异质性很高，因此，心衰的发生很难预测。过去数十年来，一些研究对心衰预测的标志物进行探讨，结果表明，一些生物标志物在单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生，但是，对于射血分数下降的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），其区分能力有限。

1．心脏负荷标志物和损伤标志物：

年龄、身高体重指数（body mass index，BMI），合并高血压、糖尿病、高脂血症、瓣膜病及冠心病等是心衰发病的危险因素，在此基础上，多项大型前瞻性研究证实了NP在预测心衰发生中的作用。在NP的预测能力方面，研究提示BNP/NT-proBNP优于ANP/NT-proANP^[15]。在心衰病程的早期阶段，NT-proBNP尤其能发挥重要的预测作用。同时，伴有基础危险因素的患者可出现TnT/TnI表达量升高，应用高敏TnT/TnI方法进行检测时，心肌损伤标志物升高的患者比例出现进一步上升，心肌损伤标志物的动态升高与心衰的发生率呈显著相关性^[16,17,18]。

2．肾功能不全标志物：

肾功能不全是心衰的重要危险因素，多项研究证实，肾功能不全标志物，包括肌酐、胱抑素C等也能在心衰的预测中发挥作用^[19]。此外，尿白蛋白肌酐比（urinary albumin to creatine ratio，UACR）也可以发挥一定的预测作用^[20]。不过，上述几项指标的优劣需要更多的研究进行探讨。

3．炎症标志物：

传统的炎症标志物TNF-α、IL-6和CRP能够在一定程度上预测新发心衰事件，其中IL-6的预测作用最强^[8]。在Framingham研究中，Gal-3与心衰的发生有较弱的相关性^[21]，在另一项PREVEND研究中，Gal-3在全人群中并不能预测心衰的发生，但在高危患者中有较弱的预测作用^[22]。单独应用sST2也不能预测心衰的发生^[23]。

4．多种标志物结合对心衰的预测作用：

多个指标相结合的方法对心衰发生的预测能力可进一步提高。Framingham心脏病研究中，BNP与UACR联合可预测心衰的发生^[20]。在另外一项研究中，多次测量BNP/NT-proBNP较基线值上升>25%，同时cTn较基线值上升>50%，也是预测心衰发生的重要指标^[24]。此外，其他研究也证实，BNP/NT-proBNP联合TnT/TnI及肾功能不全的标志物胱抑素-C、UACR等也能够预测心衰的发生^[22]。同时，BNP、hsTnI和炎症指标sST2，GDF-15结合也是新发心衰的预测因子^[21]。结合多项研究结果，预测心衰的最佳标志物组合是BNP/NT-proBNP、TnT/TnI及UACR^{[21,25,26,27,28]}。

推荐：

①测量心肌负荷标志物（BNP）、心肌损伤标志物（cTn）、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐）

②BNP/NT-proBNP单独应用或联合TnT/TnI或联合UACR对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类推荐）

③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI联合炎症指标sST2，GDF-15对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa类推荐）

④单独应用肾功能不全标志物（胱抑素-C，UACR）、炎症因子（TNF-α，IL-6，CRP或Gal-3）对新发心衰的预测作用较弱。（Ⅱb类推荐）

（二）心衰的诊断

生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物，可用于多种类型的心衰诊断，包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰^[29]。

1．急性失代偿性心衰的诊断：

包括BNP/NT-proBNP和sST2。

BNP/NT-proBNP：NP是急性心衰最重要的生物标志物，其价值在于极高的敏感性和阴性预测值，因此BNP低于100 pg/ml^[30]和NT-proBNP低于各年龄层界值^[31]（见下文）是排除急性失代偿性心衰的可靠标准，但同时应注意，也有一小部分心衰患者BNP升高水平有限，如过度肥胖、心包炎/心包填塞、终末期心肌病以及某些遗传因素等。但是，多种临床情境均可导致NP的上升，包括高龄、急性冠脉综合征、肾功能不全、房颤、肺高压、急性肺栓塞、贫血、脓毒血症、二尖瓣反流以及应用特定药物（如重组钠尿肽、脑啡肽酶抑制剂）等^[32]，因此其特异性较差，这也导致NP诊断心衰的界值较难确定，尤其是在伴有以上混杂因素时，其诊断界值相应提高。但是，不论何种情境的BNP升高，均提示心脏的容量负荷出现升高，即使当时不能诊断为心衰，也提示未来心衰的发病风险提高。目前多推荐BNP大于400 pg/ml或NT-proBNP大于各年龄层界值应考虑心衰的诊断^[33]。目前推荐对BNP/NT-proBNP的诊断界值推荐见表2。

sST2：sST2在急性心衰的诊断中有重要的辅助作用。与BNP不同，sST2的表达量不受年龄、BMI、房颤、冠心病等因素的影响，具有较高特异度。对于同时伴有心衰症状和BNP/NT-proBNP升高的患者，sST2可进一步辅助急性心衰的诊断。若sST2<35 ng/ml，仅有10%以内的患者发生了急性心衰，应考虑是否存在其他混杂因素，sST2介于35~70 ng/ml时，急性心衰的可能性达到40%左右，但病情严重程度较低，sST2大于70 mg/ml时，提示急性心衰可能性较大，且患者的炎症反应和心肌纤维化机制已被过度激活，需要加强抗心肌重构治疗^[35,36]。需要注意的是，sST2作为炎症指标，在并发感染性疾病或自身免疫疾病时，特异度会受到较大影响。

推荐：

①BNP和NT-proBNP可用作急性心衰的诊断标志物，尤其在临床情况不明了的情况下，具有很高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐）

②BNP<100 pg/ml可用于排除急性失代偿性心衰的诊断，有较高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐）

③NT-proBNP可用作急性心衰标志物，界值450 pg/ml（<50岁），900 pg/ml（50~75岁），1 800 pg/ml（大于75岁），有较高阴性预测值。（Ⅰ类推荐）

④BNP>400 pg/ml或NT-proBNP>450 pg/ml（<50岁），900 pg/ml（50~75岁），1 800 pg/ml（大于75岁）应考虑心衰的诊断。（Ⅱa类推荐）

⑤房颤或脓毒血症时BNP对心衰的诊断价值有限。（Ⅱb类推荐）

⑥sST2对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用，具有较高的阴性预测值。（Ⅱa类推荐）

2．HFpEF的诊断：

包括心肌负荷标志物、心肌负荷标志物以及多种标志物结合对HFpEF的诊断。HFpEF的诊断尚缺乏公认的可靠标准，目前将之定义为出现心衰症状但射血分数（ejection fraction，EF）未出现显著降低的临床情况，具有很强的主观性。因此，结合生物标志物对HFpEF的诊断很有意义，目前这一领域正在进行广泛的研究和探索。

心肌负荷标志物：HFpEF患者多表现为心室肌的增厚、心室容量降低和室壁张力的轻度增高。因此，其NP水平较正常人升高，但低于HFrEF患者。目前推荐将BNP ≥35~100 pg/ml或NT-proBNP ≥125~800 pg/ml（不同指南定义界值存在差异）定为HFpEF的诊断界值^[37]。然而，如果同时存在使BNP升高或降低的混杂因素，应对这一界值进行调整，但具体调整幅度尚无定论。

其他可能有诊断价值的标志物：包括舒张功能不全标志物、心肌重构标志物、炎症标志物和微小RNA。

舒张功能不全标志物：大部分HFpEF患者伴有心室舒张功能障碍。胰岛素样生长因子结合蛋白-7被证实能够反映心室的舒张功能，研究提示，其水平与心脏彩超测得的E/E′，E/A比值和左房容积指数等指标相关^[38,39]。因此，该标志物可能为HFpEF的诊断提供参考，但目前尚缺乏可靠的临床试验。

心肌重构标志物：HFpEF患者常伴有心肌重构和细胞外基质的堆积，因此，心肌重构标志物也能在一定程度上为HFpEF的诊断提供线索，包括胶原代谢产物、MMP等^[40,41]。但目前尚缺乏可靠的界值和证据。

炎症标志物：炎症标志物sST2被证实与左室舒张末压有相关性，能够指导HFpEF的诊断^[42]，Gal-3也被证实有一定的诊断价值^[43]，尚待进一步研究证实。

微小RNA：研究表明，HFpEF患者的血清中，微小RNA29a、1、21和133a可能与心肌重构有关^[44]，未来也有可能指导HFpEF的诊断，但目前其快速检测手段尚不成熟。

多种标志物结合对HFpEF的诊断：多种标志物结合能够增加HFpEF的诊断效能，有研究显示，结合心肌重构标志物MMP2、MMP8、MMP4抑制剂，N末端前体胶原蛋白Ⅲ和BNP能够提高HFpEF的诊断效能（曲线下面积0.79）^[40]。多种标志物结合也是未来HFpEF诊断手段的一个研究方向。

推荐：

①BNP ≥100 pg/ml或NT-proBNP ≥800 pg/ml可作为HFpEF的诊断界值，合并肺疾病、肾功能不全、肥胖等临床情况时，BNP的界值应上下微调。（Ⅱa类推荐）

②BNP联合舒张功能标志物、心肌重构标志物、炎症标志物等可以提高HFpEF的诊断效能。（Ⅱb类推荐）

（三）心衰的预后评估

1．慢性心衰的预后评估：

包括BNP/NT-proBNP、TnT/TnI、炎症和心肌纤维化标志物和神经内分泌激素。心衰患者的预后与心衰的进程和进展速度有很大关系，这些信息不能通过常规检查获得。心衰生物标志物能够体现心肌负荷状态、心肌损伤、心肌重构及诱发重构的慢性炎症水平，因此对预后的评估有很大的意义^[45]。

BNP/NT-proBNP：BNP/NT-proBNP的水平与心衰的严重程度呈正相关，患者的纽约心功能分级、舒张末压、血流动力学紊乱程度均与BNP/NT-proBNP水平密切相关^[46]。因此，BNP/NT-proBNP可作为评估心衰患者预后的标志物。研究显示，BNP水平每升高100 pg/ml，死亡风险升高35%^[47]。

TnT/TnI：在不伴有冠心病或急性冠脉综合征的心衰患者中，TnT/TnI也可能轻度升高，提示心衰会造成心肌细胞损伤。心肌损伤标志物水平与心功能分级、血流动力学和死亡率呈独立正相关^[48,49]。在高敏cTn时代，几乎所有心衰患者的血清中都可以检测到cTn，因此，cTn作为心衰患者预后评估标志物的可行性得到了提升^[50]。研究提示，无论心衰患者的基础疾病是否存在缺血因素，当TnT水平>0.018 ng/ml时，全因死亡、心源性死亡及住院率均上升2倍以上^[51]。

炎症和心肌纤维化标志物：血清sST2较为稳定，与NP和心肌损伤标志物相比，其水平不受年龄、肾功能、BMI的影响，因此，sST2的特异度较高，尤其在心肌纤维化相关的疾病中，具有较高的预后评估价值。一些研究显示，sST2的水平与慢性心衰患者的预后呈负相关，sST2界值定为35 pg/ml时，可以较好地区分高危和低危患者^[52]。不过，单次测量sST2对心衰患者预后的评价效能在另外一些研究中并不令人满意。重复测量sST2能够获得更高的预测效能，若心衰患者的sST2水平呈动态上升，则提示预后不良^[53]。研究显示，首次测量sST2<35 pg/ml的心衰患者，若治疗后再次测量上升至35 pg/ml以上，提示预后不良（HR 3.64，P<0.001）^[54]。

Gal-3在一些研究中也被证实与心衰患者的死亡率存在一定联系^[55,56]，但其预测效能较弱。并且，由于Gal-3水平与肾功能直接相关，因此，在心衰合并肾功能不全的患者中，Gal-3对预后的评估效能较弱^[57]。

神经内分泌激素：肾上腺髓质素前体中段肽（mid-regionpro-adrenomedullin，MR-proADM）是肾上腺髓质激素产生过程中的代谢产物，其升高意味着交感系统的激活。研究显示，MR-proADM与心衰患者的死亡率独立相关^[58]，MR-proADM升高的患者可能需要更多的抗交感治疗。但是MR-proADM评估心衰预后具体界值和预测效能尚待进一步研究证实。

推荐：

①BNP/NT-proBNP可作为预后评估的有效手段，伴随心功能分级、血流动力学数据的恶化，指导意义更大。（Ⅰ类推荐）

②cTn也可作为预后评估的指标，hs-cTn具有更高的灵敏度，对心衰患者预后价值更大。（Ⅰ类推荐）

③sST2可作为心衰患者预后评估的参考，重复测量出现动态升高者提示预后差。（Ⅱa）

④MR-proADM对评估心衰患者的短期预后有一定意义。（Ⅱb）

2．急性心衰的预后评估：

包括BNP/NT-proBNP、TnT/TnI、炎症和心肌纤维化标志物和MR-proADM。急性失代偿性心衰患者的3个月死亡率约为10%，1年死亡率约为30%，3个月再住院率约为1/3。因此，对高危患者的识别和预后的评估以及早期的强化治疗非常重要。依靠症状、体征和常规检查对预后的评估能力有限，因此，生物标志物对急性心衰患者的危险分层非常重要。这些标志物包括负荷标志物（NP），心肌损伤标志物（cTn），炎症和心肌重构标志物（CRP、sST2、Gal3），神经内分泌标志物（MR-proADM、C末端前体血管加压素CT-proAVP）等。

BNP/NT-proBNP：急性心衰患者入院时的BNP/NT-proBNP水平与患者预后独立相关。研究显示，入院时BNP水平大于480 pg/ml急性心衰患者6个月内再发心衰的风险大于50%^[59]，>840ng/ml者机械通气率和住院时间大幅上升^[33]。NT-proBNP>986 pg/ml的急性心衰患者1年内死亡率较界值以下患者提高接近3倍（P<0.001）^[60]。

与入院时NP水平相比，出院前BNP/NT-proBNP水平和住院期间变化率与急性心衰患者预后的关系更为显著。研究显示，出院前BNP水平<430 pg/ml的急性心衰患者，30 d再入院率显著下降^[61]；住院期间NT-proBNP水平下降小于30%的患者，死亡率和再次住院率较其他患者升高1倍以上^[62,63]。

TnT/TnI：急性心衰患者cTn的升高同样反映预后变差，cTn阳性的患者1年内死亡率较阴性患者升高3倍左右。cTn阴性可帮助识别急性心衰的低危患者^[64]。同时，cTn的动态上升更加提示预后不良。hs-cTn为急性心衰预后评估开启了新的时代，急性心衰患者仅6%~10%能检测到cTn的表达，但几乎所有患者就能检测到hs-cTn阳性，hs-cTn的基础水平、住院期间的变化均与急性心衰的预后密切相关^[50]。

炎症和心肌纤维化标志物：sST2在急性心衰中也是特异性较高的一种标志物，其水平与心功能分级、射血分数独立相关，同时不受年龄、BMI、缺血因素、房颤等混杂因素的影响，具有很好的应用前景。单次测量sST2大于35 ng/ml及多次测量动态升高均是预后不良的重要提示^[35,65,66]。

Gal-3能在一定程度上反映急性心衰患者的短期预后和长期预后^[67,68]，与其他标志物不同，Gal-3的水平较为稳定，受治疗的影响不大，作为生物标志物很有前景，但其具体界值还需要进一步研究。

MR-proADM：MR-proADM在评估急性心衰的短期预后方面有重要作用。研究显示，与BNP或cTn相比，MR-proADM对急性心衰患者90 d死亡率的预测作用更强。对于通过BNP和cTn被分层为高危的急性心衰患者，约1/3在测量MR-proADM后被重新划分为低危患者，且其预测能力更准确。MR-proADM界值为1.985 nmol/ml时，急性心衰患者90 d死亡率差异可达3倍以上^[69]。

推荐：

①BNP/NT-proBNP可作为急性心衰的预后评估指标，BNP大于480~840 ng/ml或NT-proBNP大于1 000 pg/ml的患者事件率显著升高，出院前BNP/NT-proBNP水平及住院期间变化率对于急性心衰预后评估更有意义。（Ⅰ类推荐）

②cTn阴性可作为急性心衰高危患者的排除标准之一。（Ⅰ类推荐）

③sST2单次测量或多次测量动态升高提示急性心衰患者预后不良，可作为BNP/NT-proBNP的补充。（Ⅱa类推荐）

④MR-proADM的升高对急性心衰短期预后有指导作用。（Ⅱb类推荐）

3．HFpEF的预后评估：

包括BNP/NT-proBNP和炎症和心肌纤维化标志物。HFpEF近些年来才被提出，其死亡率比HFrEF低1/3左右。尽管如此，对HFpEF患者的预后评估也很重要，一些生物标志物在其中发挥了一定作用。

BNP/NT-proBNP：尽管BNP/NT-proBNP在HFrEF中的作用被广泛证实，但其在HFpEF预后评估中的证据相对较少^[70,71]。有研究证实，虽然NT-proBNP在HFpEF中的上升程度低于HFrEF患者，但其对预后评估能力在两种类型的心衰中类似^[72]。同时，NT-proBNP的动态升高也提示HFpEF患者预后不良。

炎症和心肌纤维化标志物：一些研究提示Gal-3升高提示HFpEF患者预后不良，Gal-3<17.8 25.9="" gal-3="">25.9 ng/ml提示高危^[55,73]。不过，伴有房颤、肾功能衰竭等疾病时，该界值是否需要调整尚需进一步研究。

sST2在HFpEF患者中升高与舒张功能障碍、室壁僵硬度相关。sST2>32 ng/ml提示预后不良^[74]，但伴有混杂因素时是否需要调整尚不明确。另有研究显示，在HFrEF和HFpEF中，sST2升高均提示不良预后，提示sST2对HFpEF的预后评估也有一定的价值^[75]。

推荐：

①NT-proBNP也可用作HFpEF预后的评估，但证据较少。NT-proBNP>300 pg/ml提示预后不良。（Ⅱa类推荐）

②Gal-3在HFpEF的预后评估和危险分层中有一定作用，但在肾功能不全患者中评估价值有限。（Ⅱb类推荐）

③sST2对HFpEF的预后评估有一定作用。（Ⅱb类推荐）

（四）指导心衰治疗

1．评估急性心衰的治疗效果：

急性心衰的主要诱因是心室容量负荷的迅速增加以及后续的氧供失衡导致的心肌缺血和心肌损伤，在有效的减负荷治疗后，BNP/NT-proBNP和cTn都能在一定程度上回落，BNP/NT-proBNP的回落水平可能达到25%~40%。sST2主要反映心肌的炎症水平和重构情况，同时与室壁张力存在相关性，因此，减负荷治疗后sST2也可以出现回落，治疗有效的情况下，sST2的回落水平可达到20%以上。如果这些指标在治疗后没有达到应有的回落水平或反而上升，则提示治疗效果不佳。但是，各项指标的理想回落水平目前并无定论，尚待进一步研究。

Gal-3主要反映心肌的炎症水平和纤维化情况，因此急性心衰期间即使接受了有效的治疗，短期内Gal-3水平也不会出现大幅波动，不适宜指导急性心衰的治疗。

急性心衰可能引发心肾综合征，影响肾功能。因此，肾功能的标志物（包括血肌酐、尿素、胱抑素-C）的波动也可以反映急性心衰的治疗效果，但目前并无公认的评估界值。

推荐：

①BNP/NT-proBNP、cTn和sST2在急性心衰治疗期间的回落水平有助于评价治疗效果，但其理想回落水平尚未确定。（Ⅱa类推荐）

②Gal-3不适合急性心衰治疗效果的评估。（Ⅲ类推荐）

③肾功能标志物（血肌酐、尿素、胱抑素-C）对急性心衰的治疗效果有一定的指导作用。（Ⅱb类推荐）

2．指导慢性心衰的治疗：

包括以BNP/NT-proBNP作为治疗目标和其他生物标志物对心衰治疗的指导。目前慢性心衰的治疗目标多基于患者心衰症状以及对改善预后治疗的耐受程度，属于经验性治疗，而目前的指南对改善预后治疗也仅仅做出了目标剂量的推荐，缺乏指导个体化治疗的评估手段。自其诞生起，心衰的生物标志物是否能够作为慢性心衰的治疗靶点就一直是研究热点。多项研究就以生物标志物为治疗目标和经验性治疗对慢性心衰患者的治疗效果进行了评估。

以BNP/NT-proBNP作为治疗目标：BNP/NT-proBNP是迄今为止应用最广泛的心衰生物标志物，因此，以其为治疗目标的研究最为丰富，其中，近年来研究多以NT-proBNP为靶点。各项研究制定的NT-proBNP靶点不尽相同，介于850~1 700 pg/ml之间，或是以NT-proBNP较基线水平的降幅作为靶点。尽管一些研究取得了阳性结果，提示以BNP/NTproBNP指导治疗能够改善慢性心衰患者的预后^[76,77]，但更多的研究取得了中性结果^[78,79,80]。并且，以BNP/NT-proBNP指导治疗多数应用了更多的β受体抑制剂、RAAS抑制剂及利尿剂等药物，其安全性终点结果也存在较大差异。有meta分析显示以NT-proBNP为治疗目标能够为慢性心衰带来获益，但其入选的随机对照试验均未能取得统计学差异，仅通过统计学处理才得到显著获益的综合结果^[81]。因此，BNP/NTproBNP指导治疗能否获益目前仍存在争议，也未能确立合适的BNP/NTproBNP水平作为慢性心衰的治疗目标。

近年来，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）逐渐在临床广泛应用。BNP作为ARNI的主要作用靶点，其治疗后的水平变化受到了广泛关注。PARADIGM-HF研究显示，接受ARNI治疗8~10周后，患者的中位BNP水平出现升高，其中18%的患者出现2倍以上升高，6%的患者出现3倍以上升高，但患者的NT-proBNP水平并未出现显著变化，提示在ARNI治疗人群中，NT-proBNP受到药物治疗的影响更小。但是，在该项研究中，BNP升高明显的患者预后显著恶化，提示BNP仍旧是接受ARNI治疗的心衰患者预后评估的有效指标^[82]。

此外，在重组钠尿肽治疗的患者中，药物应用对BNP监测值影响较大，药物输注24 h内BNP水平存在大幅升高。监测BNP至少要在药物半衰期后，代谢完成后采血，在一定程度上延误疗效监测。因此，BNP在这部分患者中并不适合疗效评估使用，但NT-proBNP的测量值则受药物影响较小，仍可用作可靠的监测手段^[83]。

其他生物标志物对心衰治疗的指导：一些回顾性研究提示，sST2和Gal-3作为炎症指标和心肌纤维化的标志物，能够在心衰治疗策略选择过程中发挥一定的作用。有研究提示，sST2升高的心衰患者心肌纤维化激活显著，使用大剂量的RAAS抑制剂和β受体抑制剂可以取得较好的治疗效果^[11,54,84]。也有研究提示Gal-3升高的患者对他汀治疗的反应不佳^[85]。然而，这些结果均为回顾性研究取得的结论，对治疗选择有一定的提示，真正用于治疗指导尚需前瞻性研究进行探索。

推荐：

①以BNP/NT-proBNP作为慢性心衰的治疗目标是否能够获益尚缺乏可靠的证据。（Ⅱb类推荐）

②sST2和Gal-3水平对慢性心衰的治疗选择可能有一定的提示作用。（Ⅱb类推荐）

三、心衰生物标志物的应用前景和挑战

心衰的发病率与年龄呈正相关，随着老龄化的进展，心衰的发病率会进一步升高，根据生物标志物对心衰进行早期诊断、预后评估并指导治疗非常必要，虽然近年来已发现多个有应用前景的标志物，但将这些标志物用于指导临床仍然面临很多障碍和挑战。

在诊断方面，虽然大量研究证实BNP/NT-proBNP拥有极高的敏感度，但特异度较低影响了诊断的效率，在应用于不同临床情境时，BNP/NT-proBNP的界值也多有调整。同时，BNP/NT-proBNP对各种类型的心衰区分能力较弱。近年来发现的sST2和Gal-3的特异度相对较高，为将来增加特异度指标提供了用力的支撑。此外，对于不同病因和不同类型心衰进行鉴别对治疗的影响很大，然而目前缺乏生物标志物可以对心衰的各种亚型进行识别，未来需要进一步探索。

在评估预后和指导治疗方面，生物标志物还有很大的发展空间。一些标志物虽然被证实可以评估预后，但其对治疗决策的指导标准目前还未能建立。临床既需要一些标志物对患者的治疗侧重方向进行指导，也需要一些标志物作为治疗目标，帮助心衰患者的治疗实现个体化、精准化，而不是单纯按照指南提出的药物目标剂量进行治疗。

本专家共识汇总了目前得到认可的心衰生物标志物的应用和缺陷，希望能够对临床应用和未来的进一步探索提供参考。