肾纤维化研究中两种最经典和常用的动物模型：单侧输尿管梗阻（UUO）模型和叶酸（FA）注射模型。这两种模型通过不同的机制诱导肾纤维化，各有其优缺点和适用场景，是研究肾纤维化发病机制和药物干预效果的强大工具。
1. 单侧输尿管梗阻 (UUO) 模型
这是应用最广泛的肾纤维化模型，主要通过手术方式实现。
建模机制
通过外科手术将小鼠或大鼠的一侧输尿管完全结扎，造成该侧肾脏的尿液流出道梗阻。
机械压力和缺氧：梗阻导致肾盂内压力急剧升高，压迫肾小管和周围毛细血管。
肾小管损伤：高压直接导致肾小管上皮细胞损伤、凋亡和坏死。
炎症反应：损伤的细胞释放大量炎症因子和趋化因子（如TGF-β1, MCP-1, TNF-α），招募巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。
肌成纤维细胞活化与ECM沉积：间质中的成纤维细胞被激活分化为肌成纤维细胞（主要来源），同时上皮细胞可通过上皮-间质转化（EMT）参与其中。这些活化的细胞大量合成和分泌胶原蛋白等细胞外基质（ECM），最终导致不可逆的间质纤维化。
上三分之一结扎，下三分之一结扎，中间用剪刀剪断，结扎时间14天可取材优点
高度可重复性：手术成功与否直接决定模型成败，操作标准化后，模型成功率极高，个体差异小。
病变快速且严重：纤维化进程非常迅速。通常在手术后7-14天即可形成非常显著的肾间质纤维化，适合短期药效学研究。
内在对照：对侧肾脏未做处理，可作为完美的内部对照（假手术组通常只分离不结扎输尿管）。
机制研究明确：病理生理过程清晰，是研究梗阻性肾病和纤维化核心信号通路（如TGF-β/Smad）的“金标准”模型。
缺点
非生理性：这是一种急性、严重的机械损伤模型，与人类常见的慢性进行性肾病（如糖尿病肾病、高血压肾损害）的起病方式不同。
不适用于长期研究：由于梗阻侧肾功能迅速丧失，且可能因严重肾积水导致动物出现全身并发症，不适合进行长期的慢性病程观察。
需要外科手术技巧：对操作者的外科技术有一定要求，手术创伤本身也是一个应激因素。
主要应用
2. 叶酸 (Folic Acid, FA) 注射模型
这是一种通过化学药物诱导的模型，模拟了肾小管损伤后的修复性纤维化过程。
建模机制
给小鼠或大鼠一次性大剂量腹腔注射或皮下注射叶酸（通常溶解在碳酸氢钠溶液中）。【剂量：280mg/kg，28天可取材】【注意不要使用DMSO溶解】
晶体沉积与直接肾毒性：叶酸在肾小管腔酸性环境中溶解度降低，形成结晶，直接堵塞肾小管并损伤肾小管上皮细胞。
急性肾损伤（AKI）：导致急性肾小管坏死，表现为血肌酐和尿素氮急剧升高。
不完全修复与纤维化：肾脏具有强大的修复能力，但如果损伤过于严重或持续存在，修复过程会失调。活化的成纤维细胞和炎症细胞导致过度的ECM沉积，在损伤后2-4周逐渐形成慢性纤维化瘢痕。
优点
模拟AKI向CKD转变：这是该模型最大的优势。它完整地再现了急性损伤后修复不良导致慢性纤维化的过程，与临床上由缺血、中毒等因素导致的急性肾损伤后继发慢性肾脏病（CKD）的情景非常相似。
操作简单：无需复杂手术，仅需一次注射，技术门槛低。
双侧肾脏受累：模型会导致双侧肾脏同时出现病变，更适合研究全身性用药对整体肾功能的影响。
缺点
变异性较大：模型成功率受动物品系、年龄、体重和叶酸批次的影响较大，个体差异比UUO模型更明显。
有自我恢复趋势：动物肾脏具有较强的再生能力，在注射后早期可能会出现一定程度的自我修复，纤维化程度可能不如UUO模型稳定和严重。
急性期死亡率：大剂量叶酸注射可能导致严重的急性肾衰竭，引起动物死亡，需要注意剂量控制和支持治疗。
主要应用
研究急性肾损伤向慢性肾脏病转化的机制。
研究肾小管损伤后修复与再生的调控机制。
评估药物在延缓CKD进展方面的长期疗效。
如何选择模型？
在许多高水平研究中，科学家会同时使用这两种模型来相互验证结论的普适性，从而证明其发现的机制或治疗方法不仅在急性梗阻模型中有效，在毒性损伤导致的慢性化模型中也同样有效，这极大地增强了结论的说服力。
