在微观世界中，模拟人类心灵的阴霾，是神经科学领域一场精心设计的科学挑战。
🎯 先定方向：选模型前的 4 个问题
你的核心机制是什么？（慢性压力/社交失败/炎症/HPA 轴/嗅球切除/发育早期）
受试群体设定？（品系、性别、年龄；雄性常用于CSDS，雌性有替代范式）
时间与资源？（CSDS 10 天、CUMS 4–8 周、CORT 3–4 周、LPS 1–3 天）
下游读出？（行为 + 激素 + 分子 + 组织学；是否需抗抑郁药“预测效度”验证）
🧰 模型总览
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| 慢性压力与快感缺失 | CUMS/CUS | 多种轻度且多样应激随机组合，突出“不可预见性”；强在快感缺失与慢病程 | |
| 社交失败与亚群差异 | CSDS | 公鼠对公鼠的攻击-回避；得到易感/韧性两亚群；强在社交回避/焦虑 | |
| 行为绝望/逃避学习 | LH | 不可逃避电击→次日逃避学习测试；适合前额叶-纹状体回路研究 | |
| HPA 轴持续激活 | CORT | 饮水给药，模拟慢性糖皮质激素升高；与突触/神经发生研究匹配 | |
| 炎症相关抑郁 | LPS | 急性先病感行为后出现短暂抑郁样；用于免疫-脑轴研究 | |
| 手术/神经环路 | OBX | | |
| 早期逆境 | 母婴分离（MS） | PND1–14 每日分离 3 h（MS180）；成体表型与应激易感相关 | |
今天我们先介绍两套常用模型！
🧱 两套常用模型 SOP（可直接上台）
1) CUMS｜慢性不可预见轻度应激
核心：轻度、多样、不可预测。避免强烈/重复单调刺激，防止适应。
对象：C57BL/6J，8–10 周，雌雄均可（雌性注意动情期记录）
周期：4–8 周（≥4 周常能诱导 SPT 下降）
常用应激池（举例，单次 2–12 h 为宜）
避免：极端低温、长时禁食禁水、强电击等高伤害刺激。
一周范例排程（仅示意，实际需随机打乱与交替强度）
周一：笼倾斜（12 h） → 暗转亮（6 h）
周二：湿垫料（8 h）
周三：单笼（过夜）
周四：冷水游泳（4 min） → 温干毛
周五：轻度束缚（1 h）
周末：昼夜颠倒（24 h）
读出：每周或隔周做SPT；末期做FST/NSF/SIT/OFT；采血测皮质酮；脑区（HIP/PFC/NAc）测BDNF、PSD95、Iba1、GFAP等。
避坑：
2) CSDS｜慢性社交失败应激
核心：连续遭遇攻击者；形成易感/韧性亚群，合适做机制与个体差异。
对象：雄性 C57BL/6J（应激鼠） 8–12 周；雄性 CD-1（攻击鼠）筛选出有攻击性个体。
范式：10 天循环。
每日：
5–10 分钟面对面攻击（监控，防止严重外伤）；
随后与攻击鼠隔栅共居 24 h（视觉/嗅觉/听觉接触），第二天更换攻击鼠。
对照：等条件同品系同笼对照（无攻击）。
社交回避测试（SIT）：
安全与伦理：
🧪 生物学读出（配行为，更有说服力）
激素/HPA：血清/唾液皮质酮，CRH/ACTH（必要时）
炎症：血/脑组织 IL-6、TNF-α、IL-1β；微胶质 Iba1、星形胶质 GFAP
可塑性/神经发生：海马BDNF、TrkB；BrdU/DCX 标记；突触蛋白 PSD95、Synapsin
回路学：c-Fos、在体钙成像/纤维光度，或光/化遗传操控（如 PFC–NAc、VTA–NAc 回路）
📏 统计与实验设计清单
样本量估算（预期效应大小、功效≥0.8）；随机分组、盲法评估；
行为顺序预注册：OFT→SPT→SIT→NSF→FST/TST（从低到高应激）；
混杂控制：体重/饮水/运动能力；测试时段固定在明相位或暗相位的同一时间；
重复性：不同批次复现实验；清楚报告环境变量（温度、湿度、光照、噪音、垫料、饲料批号）。
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🧠 结语
没有“通吃”的抑郁模型，只有“对题”的实验设计。 用合适的范式测合适的读出，再把伦理与质量控制做好，数据自然更可信。
3 行快读
常用抑郁样模型分三大类：慢性应激类（CUMS/CSDS）、学习与激素/免疫驱动（LH、CORT、LPS）、手术/发育窗模型（OBX、母婴分离）。
评价不靠单一行为：快感缺失（SPT）+行为抑制（FST/TST/NSF）+社交回避（SIT）+运动控制（OFT），再配生理与分子指标做三重验证。
先问科学问题再选模型：压力易感？炎症通路？HPA 轴？社交应激？不同问题对应不同模型与读出。
🧪 行为学“金三角”：别靠单项结论
快感缺失：蔗糖偏好试验（SPT）（1–2%蔗糖，48h双瓶、换位；计算蔗糖摄入/总摄入×100%）。
行为抑制/行为节能：强迫游泳（FST）、悬尾（TST）、新奇抑制摄食（NSF）（前者敏感于三环类/SSRIs；NSF增加焦虑成分）。
社交回避/动机：社交互动（SIT）（有/无攻击鼠气味的两个阶段，计算 SI 比值）。
运动控制：开放场（OFT）总路程/中心时间，排除运动不足导致的假阳性。
补充：毛发评分（coat state）、自我梳理（splash test）、轻度认知（Y 迷宫）等。
最佳实践：同一只鼠按低应激→高应激顺序做测试；行为+生理/分子双证据；必要时加入抗抑郁药对照验证预测效度（如氟西汀/米帕明/氯胺酮不同时间窗的效应）。
1) LH｜习得性无助（不可逃避 → 逃避缺陷）
核心：经历一段不可逃避轻度电击，次日转到可逃避环境，表现为逃避延迟或失败↑。
对象：C57BL/6J 8–12 周，雌雄皆可；严格伦理审批与设备校准。
Day 1 不可逃避阶段：随机间隔给予低-中等强度、短时电刺激（例如 0.3–0.6 mA、<1 s，数量与间隔随机化；总时长~1 h）。
Day 2 逃避学习：穿梭箱，两侧交替电击，反应窗口内越箱则终止电击；记录失败次数与潜伏期。
读出：失败率↑、潜伏期↑；配合 SPT/NSF。
注意：避免高强度/长时刺激；用弱到中等强度即可产生表型；设备需定期校准电流。
2) CORT｜慢性皮质酮给药
核心：模拟HPA 轴长期激活。
做法：在饮水中加入皮质酮（CORT）（常配以少量β-环糊精助溶），持续 3–4 周；对照为载体水。
表型：SPT↓、NSF 潜伏↑、FST/TST 不动时间↑，海马神经发生↓（BrdU/双皮质蛋白）、突触蛋白下调。
注意：
🔍 炎症与手术类（简述）
LPS（内毒素）：单次低剂量引发急性病感行为（6–24 h）→出现短暂的抑郁样表型（24–48 h）。适合研究免疫-脑通路（IL-1β/IL-6/TNF-α、微胶质）。解释时需区分病感 vs 抑郁。
OBX（嗅球切除）：在麻醉与镇痛下双侧切除嗅球；2–4 周后出现过度活动、焦虑样与快感缺失。侵入性强，术后镇痛/护理必须到位。
母婴分离（MS）：PND1–14 每日 3 h 分离，成年后应激易感、SPT/FST异常概率↑；适合发育窗与跨生命周期研究。
🧯 常见“翻车点”与解决
SPT 没变化：基线差异大/瓶位未交叉/饮水总量下降 → 先做基线 SPT，固定糖浓度与时长，交叉换位；
FST/TST 假阳性：运动降低或镇静药物 → 加强 OFT 控制；
CSDS 伤情重：攻击鼠未筛/超时对打 → 预筛+缩短对打时间+实时干预；
CUMS 无效：刺激过强或过弱/可预测 → 建立强度分级+随机表，避免重复同一刺激；
CORT 摄入不足：口感差→β-环糊精助溶、定期换液并记录摄水量。
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结语
构建一个小鼠抑郁症模型，是一场精心设计的科学模拟。它不是在创造“悲伤”的小鼠，而是在可控的条件下，重现导致抑郁的核心生物学特征——慢性压力、奖赏系统失调和应激反应失衡。理解每种模型的原理、优势与局限，严谨地进行构建与评估。
