破伤风暴露后预防被动免疫制剂应用专家共识

一、

共识制定方法

1. 共识制定团队：本共识的制定团队由急诊、创伤、疾控等专业的专家组成。团队成员包括牵头专家、执笔专家、审阅专家及工作秘书。

2. 共识使用者及目标人群：本共识的使用者为各级医疗机构中从事破伤风预防处置的医务人员。

3. 临床问题的确定：依据牵头专家制定的共识撰写计划，在牵头专家指导下，系统检索国内外已发布的破伤风暴露后预防相关规范、指南及共识文献，结合国内临床实践现况及医师访谈结果，初步拟定破伤风暴露后预防相关临床问题。

采用改良Delphi法通过问卷评分进行临床问题重要性调研，对遗漏的重要问题进行补充完善，最终确立本共识拟解决的临床问题体系。

4. 证据检索与证据评价、分级：基于PICO原则（P：人群/患者，I：干预措施，C：对照/比较，O：结局指标）对纳入的临床问题进行结构化分析，综合运用自由词与主题词进行系统性文献检索。检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science、Elsevier ScienceDirect、Cochrane Library、Springer、中国知网及万方数据知识服务平台，检索策略包含“tetanus” “prophylaxis”“passive immune”“immunoglobulin”“antitoxin”“monoclonal antibody”“破伤风”“预防”“被动免疫”“免疫球蛋白”“抗毒素”“单克隆抗体”等中英文关键词，检索时限为各数据库建库至2025年5月18日。纳入文献类型涵盖中英文系统评价、Meta分析及原始临床研究。完成证据表整理后，采用GRADE方法进行证据质量分级（表1）。

5. 共识意见的形成：2025年6月28日于山东省济南市召开线下专家论证会，审阅专家在执笔专家拟定的推荐意见初稿基础上，综合考量我国患者偏好与价值观，干预措施利弊，医疗可及性、公平性及临床适用性等要素，最终形成10条推荐意见。采用改良Delphi法对117位审阅专家进行两轮问卷调查，推荐意见强度判定标准：专家支持率≥90%为“强推荐”，70%~90%为“一般推荐”。

6. 共识注册：本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册，注册号为PREPARE-2025CN694。

二、

破伤风暴露后预防总则

破伤风梭状芽孢杆菌在体内的厌氧环境中繁殖并产生、释放痉挛毒素，其抑制脊髓和脑干的突触释放抑制性传递介质，导致肌张力增高、痛性痉挛和广泛的自主神经功能障碍而发病^［1］。《非新生儿破伤风诊疗规范（2024年版）》指出，外伤导致的破伤风低风险暴露为6 h内进行医疗处理的浅表伤口，且未接触泥土、人或动物粪便及哺乳动物唾液等污染物。低风险暴露的污染程度轻、不易形成厌氧环境且清创效果相对可靠。高风险暴露为符合下述条件之一：未在6 h内进行医疗处理；伤口接触泥土、人或动物粪便及哺乳动物唾液等污染物；穿刺伤、撕脱伤、挤压伤、火器伤、烧烫伤及冻伤；存在未去除的缺血或坏死组织，伤口内有未去除的异物，已有感染征象伤口等。高风险伤口污染相对重、易形成厌氧环境且清创难度相对高。破伤风梭状芽孢杆菌可通过皮肤或黏膜破口侵入人体，而非仅是狭义上的外伤伤口，所有存在患病风险的暴露均应进行必要的预防。

破伤风梭状芽孢杆菌的芽孢存活力强，在干燥的土壤和尘埃中可存活数年，在100 ℃持续1 h才可被完全破坏，在6%的过氧化氢溶液中可存活24 h，在碘伏溶液中可存活3 h^［2］。及时、规范的伤口冲洗、消毒和清创，可降低伤口内破伤风梭状芽孢杆菌的残留概率，从而降低发病率。伤口中如残留异物、坏死组织等，更易形成厌氧环境，适宜破伤风梭状芽孢杆菌生长，因此，在条件允许下应尽早并尽可能去除伤口内存留的异物及坏死组织。

破伤风的主动免疫是将含破伤风类毒素疫苗（tetanus toxoid-containing vaccine， TTCV）接种于人体产生获得性免疫力的一种预防措施，其作用是使人体产生可以灭活破伤风痉挛毒素致病作用的多克隆抗体。特点是起效慢，一般注射约2周后抗体才可能达到保护性水平。从未接受过TTCV免疫的患者应接种3剂才能获得足够高且持久的抗体水平。TTCV注射3剂后96%的患者抗体可维持保护水平以上达到13年^［3］，72%的患者可维持保护达到25年^［4］，目前主流观点认为TTCV全程接种的保护作用可维持至少5~10年。

破伤风的被动免疫制剂包括单克隆抗体（monoclonal antibody， mAB）、破伤风人免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin，HTIG）、马源F（ab'）₂ ［equine anti-tetanus F（ab'）₂］、和马源破伤风抗毒素（tetanus antitoxin， TAT），均为外源性的破伤风痉挛毒素抗体。注入人体吸收后获得保护力，用于破伤风暴露后的临时应急预防。对既往无TTCV全程免疫史的患者，虽然被动免疫制剂注射后相较于主动免疫产生保护效应快，但有效保护时间较主动免疫短。F（ab'）₂/TAT均是马源性抗体，在人体内的保护时间一般为10 d^［5-6］，反复注射保护时间进一步缩短。HTIG是人源性抗体，保护时间为28 d^［7-8］。破伤风的潜伏期多数为3~21 d，有3%的患者潜伏期超过30 d^［9］。因此，对既往无TTCV全程免疫史的患者，在注射被动免疫制剂提供临时性保护的同时，应接种TTCV进行主动免疫以产生持久保护。

推荐意见1：皮肤或黏膜破损，均应警惕破伤风的发病风险。（证据等级：A级；推荐强度：强）

推荐意见2：破伤风的暴露后预防，均应进行皮肤或黏膜破口的冲洗、消毒和清创，并根据TTCV免疫史进行主动免疫及被动免疫预防。（证据等级：A级；推荐强度：强）

三、

各类被动免疫制剂的作用特点及临床应用

虽然破伤风的潜伏期多数为3~21 d，有10%的患者潜伏期短于2 d，甚至短至1 d内^［9］。被动免疫制剂注射后的吸收和起效速度，可能不足以在所有破伤风病例发病前起到充分的保护作用。2023年，一项总结了我国6 084例破伤风病例的研究发现，有2.17%的患者在发病前使用了被动免疫制剂^［10］，但文中未详述该类患者注射的被动免疫制剂类型和用量。1964年Sherman^［11］报告了8例在外伤后注射了1 500 IU TAT后仍发病的破伤风病例。在一项纳入12例女性的研究中，注射HTIG 500 IU，分别于注射前、注射后30 h、48 h、4 d测定血清破伤风抗体滴度，在注射后48 h最高的滴度仅达到0.06 IU/ml，在注射后4 d最高滴度为0.12 IU/ml，所有时间点的最低滴度均为不足0.015 IU/ml^［12］，因此，注射HTIG 500 IU所产生的保护及时性并不绝对可靠，该研究结果解释了破伤风暴露后注射被动免疫制剂仍有少数患者发病的可能原因。

1990年一项研究纳入36例通过抗体检测证实无TTCV基础免疫史的患者发现，44%的患者进行1剂TTCV注射在14 d内不能达到最低的抗体水平^［13］。土耳其的一项研究发现，既往仅接种过1剂TTCV的破伤风患者与完全未接种的患者病死率差异无统计学意义^［14］。因此，对无既往TTCV全程免疫史且潜伏期短的患者，仅通过接种TTCV而不使用被动免疫制剂可能难以实现有效预防。

HTIG常规用量为250 IU，单次肌注。对破伤风患病风险高、预期潜伏期短的患者，例如污染重、就诊延迟（如超过24 h^［15］）的患者，HTIG用量考虑增加至500 IU/次，以加快产生保护的速度。F（ab'）₂/TAT用量为1 500~3 000 IU，单次肌注（注射前应进行皮内试验，皮内试验阴性方可肌内注射），对伤口污染严重的患者，应单次肌注3 000 IU，并在F（ab'）₂/TAT注射后1周再次注射以延长保护作用的持续时间^［16］。但是，即便如此应用上述被动免疫制剂，仍不能可靠地在破伤风潜伏期内产生充足保护。

mAB作为新型破伤风被动免疫制剂，其注射后产生保护的速度更快。斯泰度塔单抗（一种新上市的mAB）的临床研究发现，其与肌注HTIG 250 IU相比产生保护显著更快，可以在注射后12 h使95.4%的患者达到最低保护水平（HTIG仅为53.2%）^［17］，对预防短潜伏期的患者发病，具有潜在优势。

推荐意见3：对破伤风风险高、预期潜伏期短的患者，如果需要使用被动免疫制剂，推荐优先选择mAB进行预防。（证据等级：A级；推荐强度：强）

推荐意见4：对破伤风风险高、预期潜伏期短的患者，如果需要使用被动免疫制剂且mAB因各种原因不能使用，则HTIG用量考虑增加至500 IU；F（ab'）₂/TAT用量考虑增加至3 000 IU，并在F（ab'）₂/TAT注射后1周再次进行注射。（证据等级：A级；推荐强度：强）

免疫功能受损的患者可以安全使用破伤风被动免疫制剂^［18］。

免疫功能轻度受损患者包括实体器官移植手术后使用常规抗排异药物的患者^［19］、服用糖皮质激素和常规免疫抑制剂的患者^［20-21］、慢性肾功能不全进行透析治疗的患者^［22-23］、CD4细胞计数≥300个/μl的艾滋病患者^［24］，该类人群接种TTCV后可产生保护水平的抗体，但抗体滴度较正常人群衰减快。

免疫功能严重受损患者包括实体器官移植后使用抗CD20单克隆抗体的患者^［19］、非实体肿瘤化疗患者^［25-26］、CD4细胞计数300个/μl的艾滋病患者^［24］，该类人群接种TTCV后不一定能够产生保护水平的抗体。炎症性肠病的患者存在体液免疫功能缺陷，接种TTCV效果可能不佳^［27］。造血干细胞移植患者，其既往免疫效果被“清空”^［28-29］，既往TTCV接种的记忆免疫消失，可认为是无既往TTCV接种史患者。同样，接受过脾切除的患者，记忆B细胞显著减少，既往TTCV的免疫效果会衰竭和丢失^［30］。

酶联免疫吸附试验（ELISA）是破伤风抗体检测的常用方法。有研究发现ELISA法的可靠性需要关注。van Hoeven等^［31］通过测试指出不同品牌的ELISA试剂盒检测破伤风抗体滴度结果存在差异。疫苗接种使人体产生的抗体为多克隆抗体，其中不同抗体的保护能力并不相同，而ELISA法并不能准确区分这种能力的差异。Crone和Reder^［32］报道的3例有既往TTCV免疫史的重症破伤风病例，其中1例患者ELISA法提示具有足够的抗体滴度（0.2 IU/ml），但是在小鼠体内毒素中和试验显示实际保护性抗体滴度0.01 IU/ml。Simonsen等^［33］研究也提示，ELISA法检测可能高估实际抗体水平和保护能力。

推荐意见5：免疫功能受损的患者，尤其是免疫功能严重受损患者，即使有TTCV全程免疫史，在根据适应证加强接种TTCV的同时，仍应考虑使用被动免疫制剂。（证据等级：B级；推荐强度：强）

推荐意见6：对TTCV接种后产生的破伤风抗体水平，通过ELISA法检测有可能高估实际保护效力。（证据等级：A级；推荐强度：强）

除英国的指南外^［34-35］，其他国家和地区（包括我国）的指南均未推荐既往有全程TTCV免疫史的患者（除免疫功能受损人群）在破伤风暴露后仍使用破伤风被动免疫制剂。其原因为，既往有全程TTCV免疫史的患者进行加强免疫后，最早于4 d后可检测到抗体的升高^［36］，其产生保护的速度并不明显劣于HTIG的注射^［12］。2016年Hammarlund等^［37］的研究发现，接种TTCV后破伤风的抗体下降半衰期为14年，即使不进行加强免疫，95%的人将在长达72年内保持破伤风抗体保护，而且既往全程接种过TTCV的破伤风患者的疾病严重程度及病死率很低。

既往有全程TTCV免疫史的患者进行过加强免疫后，也曾有破伤风发病的极端情况。Crone和Reder^［32］报道3例重症破伤风的病例，其中1例于51 d前进行过TTCV加强免疫、1例1年前进行过TTCV加强免疫。

Karyoute和Badran^［38］报道1例3个月前进行过TTCV加强免疫的儿童在烧伤后发生破伤风^［38］。Luisto^［39］报道8例曾在10年内进行过TTCV加强免疫的破伤风病例。

另有研究发现，有TTCV基础免疫史的人群，疫苗加强接种的抗体上升发生在第6 d^［40］。Porte等^［41］报道既往有TTCV免疫史但超过10年未进行加强免疫的人群，在加强免疫前与加强免疫后4 d抗体水平没有差异。Pryor等^［42］报道1例29岁有TTCV免疫史的多发伤患者，既往加强过2次TTCV，体内抗体水平超过最低保护滴度100倍，但仍然发作全身型破伤风。丹麦一项纳入502例既往有全程TTCV免疫史的10岁儿童的研究发现，在疫苗加强接种前，有36名（7.17%）的儿童抗体水平不足最低保护滴度，这36名儿童进行加强接种后的抗体滴度中位数，低于加强前抗体滴度超过最低保护滴度的儿童（4.0 IU/ml vs. 10.0 IU/ml）^［43］，提示对TTCV的免疫效果存在个体差异。另有研究发现，维生素A和维生素D缺乏等原因也会影响TTCV的免疫效果^［44-45］。Smith等提出，对伤口污染重、TTCV接种超过10年的患者，仍建议给予HTIG注射^［46］。

基于上述证据，并鉴于作为新型破伤风被动免疫制剂的mAB（如斯泰度塔单抗）在注射后12 h使95.4%的患者达到最低保护水平^［17］，在既往TTCV全程免疫但抗体水平已降低至保护水平以下的患者中起效速度可能优于TTCV加强免疫的起效速度，而且注射mAB对接种TTCV产生的免疫效果影响较小，因此提出推荐意见7。

推荐意见7：对既往有全程TTCV免疫史的患者，如果末次TTCV接种已超过10年，且本次破伤风暴露风险高，权衡利弊后可以考虑在TTCV加强免疫的同时注射mAB。（证据等级：B级；推荐强度：一般）

四、

被动免疫制剂使用的注意事项

TAT和F（ab'）₂均属于动物源血清制品，其通过健康马匹接种TTCV，待体内产生高效价破伤风抗体后，抽取血浆纯化而成。因TAT和F（ab'）₂属于异种蛋白，需要重视其注射于人体导致的过敏反应。文献报道TAT注射过敏发生率5%~30%，并有高达1/10 000的过敏致死率^［47-48］，TAT脱敏注射的过敏反应率14.1%，脱敏注射的过敏性休克发生率1.2%^［49］，TAT在皮试时也可能引发严重过敏反应^［50］。有学者认为TAT导致不良反应产生的成本，已经超过了其价格便宜所节省的成本^［51］。有研究发现药物的皮试虽然对发生过敏反应的判断有较高的特异性，但敏感性低^［52］，TAT和F（ab'）₂即使皮试阴性也不能完全避免注射后的过敏反应发生^［53-54］。近来，采用免疫亲和层析法有望提高F（ab'）₂比活性并降低不良反应发生率^［55-56］。

HTIG是一种人源性血液制品，其通过健康供血浆者接种TTCV，待体内产生高效价破伤风抗体后，抽取血浆纯化而成。虽然生产过程中经过严格检测并进行多种工艺的病原体灭活，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，此风险在其说明书中有相应表述。

以HTIG为代表的多克隆抗体与TTCV同时应用会对TTCV的免疫效果产生一定的抑制作用^［57］，mAB与TTCV同时应用对TTCV的抑制作用较HTIG轻微^［58］。另一项研究发现，TTCV的效果在接种后超过4周（超过HTIG半衰期）以及50岁以下的成年人不受同时注射HTIG 250 IU的影响，但在接种疫苗后4周内和60岁以上的人群中，疫苗的免疫效果受同时注射HTIG 250 IU的影响而减弱^［59］。此外，以HTIG为代表的免疫球蛋白类药物在应用时，要考虑患者近期是否需要接种其他疫苗，通过查看疫苗的说明书判断是否需要推迟接种，或者选择不影响疫苗免疫作用的mAB。

推荐意见8：需要应用破伤风被动免疫制剂时，首选mAB，其次依次为HTIG、F（ab'）₂、TAT。（证据等级：A级；推荐强度：强）

推荐意见9：使用免疫球蛋白类被动免疫制剂前，应询问患者近期是否需要接种其他疫苗，判断其他疫苗接种是否需要推迟，或者选择mAB进行注射。（证据等级：B级；推荐强度：强）

五、

疫苗犹豫人群的破伤风预防

虽然接种TTCV对破伤风暴露后预防的作用至关重要，但是临床上存在应接种TTCV但因各种原因拒绝接种的情况，文献报道该类患者占比高达26.78%^［60］。对于该类患者，如果仅进行被动免疫制剂的注射，则面临被动免疫制剂保护作用消失后患者仍然发病的风险。斯泰度塔单抗的临床研究发现，其注射后90 d仍有91.5%的患者存在最低保护^［17］，相较于HTIG可以更有效的覆盖破伤风的发病潜伏期，降低发病风险。因此，提出推荐意见10。

推荐意见10：应接种TTCV但因各种原因未能接种的患者，如需使用被动免疫制剂，推荐使用mAB进行本次预防，并尽快完成TTCV接种。（证据等级：A级；推荐强度：强）

破伤风预防需要起效更快、毒素灭活作用更强、保护更持久、对TTCV免疫效果抑制更小、更安全的被动免疫制剂。建议和鼓励相关机构开展破伤风暴露后预防免疫程序或预防策略的研究。随着破伤风被动免疫制剂研发的进展和研究证据的不断涌现，从事破伤风预防的临床医务人员对被动免疫制剂的认识也需要不断更新，以进一步有效预防破伤风并避免不良反应的发生及相应损害。随着破伤风被动免疫制剂研发的进展，本共识将不定期更新。