跨血脑屏障的新型给药方式及机理

1. 受体介导的胞吞作用：利用内源性胞吞过程，如吸附介导的胞吞作用、载体介导的胞吞作用（CMT）和受体介导的胞吞作用（RMT）。其中，RMT 是研究最广泛的过程。配体首先与脑微血管和毛细血管内皮细胞膜上的同源受体结合，然后通过网格蛋白包被或非网格蛋白包被的囊泡介导发生内吞作用，接着进行细胞内运输，最终囊泡与血脑屏障的腔外膜融合，将药物输送到大脑。为了提高递送效率，靶受体或载体蛋白应在脑血管系统的内皮细胞中高表达，同时在外周脉管系统中尽量低表达，以减少外周副作用。一些常用的靶标包括：
• 转铁蛋白受体（TfR）：TfR 是研究最多的靶蛋白之一，例如抗体 OX26 是首个通过 RMT 穿过血脑屏障的 TfR 抗体。但该技术的效率存在争议，且可能有种间差异。同时，TfR 在全身普遍表达，可能导致靶向药物被其他器官吸收。
• 胰岛素和 IGF 受体：胰岛素受体除在肝脏和肠道高表达外，也在血脑屏障细胞上表达。近期一项 II 期试验中，使用了与胰岛素受体结合抗体（IgG）融合的 laronidase 酶，治疗溶酶体贮积病 Hurler 综合征，结果显示安全且耐受良好。胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R）在大脑和脑血管中表达，针对 IGF1R 且远离 IGF1 结合位点的结构域的新型骆驼单域抗体（VhHs），在体外模型中显示出更高的脑和脑脊液暴露量。针对 IGF1R 和α-突触核蛋白的双特异性抗体也被开发为治疗帕金森病的潜在疗法。
• LDLR 家族成员：LDLR 家族包括 LDLR、LRP1、LRP1B、LRP2（巨蛋白）、VLDL 受体、LRP4、LRP5、LRP6、LRP8 和 LR11 等，它们在结构上相似，但具有不同的生理和病理生理功能，一些成员在中枢神经系统中表达，可用于通过 RMT 进行脑部治疗。
• 跨膜蛋白 30A 和黑色素转铁蛋白（MTf）：MTf 属于铁结合蛋白的转铁蛋白家族，近期研究发现，MTf 和抗体曲妥珠单抗的结合物在人类 HER2 阳性乳腺癌脑转移小鼠模型中，正常和肿瘤区域中偶联物的脑/血液比率比单独使用曲妥珠单抗的脑/血液比率高 10-225 倍。
2. 嗜神经性病毒：嗜神经性病毒对神经组织具有亲和力，可通过侵入血脑屏障的免疫细胞、直接穿过血脑屏障进行转胞吞作用或从周围或感觉神经进入从而避开血脑屏障等多种机制进入大脑，故可利用其来递送药物。在基因治疗领域，常用的病毒有腺相关病毒（AAV）和慢病毒。AAV 载体能感染多种细胞类型，并诱导导入转基因的长期表达，但可递送基因片段的大小有限（通常小于 4.7kb）且存在预存免疫问题。例如，汉恒生物研发的 AAV-BBB 跨血脑屏障的腺相关病毒，经尾静脉或者眼眶静脉注射，可高效突破 BBB 的脉管系统，有效感染整个脑区。
3. 纳米颗粒：纳米颗粒系统包含脂质体、聚合物纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒等多种载体，其尺寸（通常直径为 10-300nm）、化学组成和表面特性等参数各异。在卒中、阿尔茨海默病或帕金森病的治疗研究中，常用直径 50-200nm 的纳米颗粒。虽然研究人员一直在探索将纳米粒子用作药物的递送平台，且 20 多年前首个用于癌症治疗的纳米制剂已获批，但目前只有少数基于纳米粒子的疗法和技术获批用于中枢神经系统疾病的治疗。
4. 外泌体：外泌体是人体细胞分泌的天然纳米颗粒，作为细胞间通讯系统，可促进细胞间多种分子的转移。由于其来源于人类细胞，本身无免疫原性，作为靶向递送系统具有独特优势。例如，Codiak BioSciences 公司的 engEx 平台可改造外泌体，使其向特定细胞类型递送特定“货物”。2020 年 6 月，该公司与 Sarepta Therapeutics 公司联合宣布，将共同设计和开发工程化外泌体治疗药物，用于递送治疗神经肌肉疾病的基因疗法、基因编辑疗法和 RNA 疗法。

• Terstappen, G.C., Meyer, A.H., Bell, R.D. et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood–brain barrier. Nat Rev Drug Discov(2021). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00139-y
• Priya Kumthekar et al. A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma. Science Translational Medicine (2021)