跨血脑屏障的主要途径和机制

发布时间：2024-11-16 发布者：浏览次数：

跨血脑屏障的主要途径和机制

原创小小科研人 Neuronlink 2024年11月15日 06:30

一、血脑屏障的结构与功能

血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)是由大脑微血管内皮细胞组成的一种特殊的生理屏障,主要功能是保护大脑免受外源性物质的侵害,维持大脑内稳态环境[1]。血脑屏障由内皮细胞、基底膜、周细胞和星形胶质细胞构成,其中内皮细胞通过紧密连接(tight junction)形成一个高度选择性的物理屏障,阻止大多数分子跨膜扩散[2]。

血脑屏障的形成和维持依赖于内皮细胞与周围细胞之间的相互作用。星形胶质细胞分泌多种生长因子,如转化生长因子β(TGF-β)和血管内皮生长因子(VEGF),促进内皮细胞分化并形成紧密连接,从而增强血脑屏障的屏障功能[3]。同时,周细胞也参与到血脑屏障的建立和维持过程中,通过分泌一些信号因子调节内皮细胞的通透性和极性[4]。

然而,血脑屏障对于许多药物和神经递质的通过具有高度的选择性,这也成为中枢神经系统(CNS)疾病治疗的一大障碍。因此,如何有效跨越血脑屏障成为神经药物递送领域的关键问题之一。

二、跨血脑屏障的主要途径

为了克服血脑屏障的阻隔作用,研究者已经发现了几种主要的跨血脑屏障的途径,包括被动扩散、载体介导转运、受体介导转运以及通过破坏屏障完整性的途径等[5]。

被动扩散

被动扩散是最为简单直接的跨血脑屏障的方式,主要取决于药物分子的理化性质,如分子量、脂溶性、电荷等。一般来说,分子量小于400 Da、高度脂溶性且电中性的小分子更容易通过被动扩散进入大脑[6]。在这种情况下,药物分子可以穿透内皮细胞膜,进入大脑组织。

然而,大多数神经递质和药物分子并不满足这些性质要求,因此被动扩散并不能有效作用于CNS疾病的治疗。因此,研究者开发了其他一些跨屏障的策略。

载体介导转运

内皮细胞膜上存在各种营养物质转运蛋白,如葡萄糖转运蛋白(GLUT)、L-亮氨酸转运蛋白(LAT)等,可以介导一些内源性分子如葡萄糖、氨基酸等跨膜转运进入大脑[7]。利用这些天然的转运蛋白,研究者设计了一些载体介导的跨屏障递送策略。

例如,将待递送的神经药物偶联到葡萄糖或氨基酸等小分子上,利用GLUT或LAT转运蛋白实现跨膜转运。这种策略在许多神经疾病的治疗中展现了良好的应用前景[8]。

受体介导转运

内皮细胞膜上还表达有多种受体蛋白,如转铁蛋白受体(TfR)、胰岛素受体(IR)等,可以介导一些内源性配体分子跨膜转运。研究者将待递送的药物与这些内源性配体分子偶联,利用受体介导的转运机制实现跨血脑屏障[9]。

例如,利用TfR介导的转运,将神经药物偶联到转铁蛋白上,可以促进其进入大脑组织。这种策略在治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中展现出良好的应用前景[10]。

通过破坏屏障完整性

除了利用天然的转运机制,研究者也探索了一些通过暂时性破坏血脑屏障完整性来实现跨膜递送的方法。这包括使用渗透稳定剂(如曼尼托尔)、超声波、电磁场等物理手段来暂时性增大内皮细胞间的通透性,从而提高药物进入大脑的效率[11]。

但这种方法会带来一定的安全隐患,如可能导致神经元损伤、血管通透性永久性改变等,因此需要进一步优化安全性。

总的来说,跨血脑屏障的主要途径包括被动扩散、载体介导转运、受体介导转运以及利用物理手段暂时性破坏屏障完整性等。这些策略各有优缺点,需要根据具体的神经疾病情况和药物特性来选择适当的跨屏障递送途径。

三、跨血脑屏障的分子机制

上述跨血脑屏障的主要途径背后都有相应的分子机制。

被动扩散

被动扩散主要取决于药物分子的脂溶性、电荷状态等理化性质。较小、高度脂溶性且电中性的分子更容易通过内皮细胞膜扩散进入大脑组织。这种过程主要受溶质的浓度梯度和膜的通透性所驱动[6]。

载体介导转运

内皮细胞膜上表达的各种转运蛋白,如GLUT、LAT等,可以识别和结合相应的底物分子,并通过ATP驱动或浓度梯度驱动的方式实现跨膜转运。研究者设计的载体介导递送策略就是利用这些天然转运蛋白的特性[7,8]。

受体介导转运

内皮细胞膜上也表达有多种受体蛋白,如TfR、IR等,可以识别并结合相应的内源性配体分子,从而介导其跨膜转运。研究者将待递送的神经药物偶联到这些内源性配体上,利用受体介导的内吞和转运过程,实现药物进入大脑[9,10]。

破坏屏障完整性

使用渗透稳定剂、超声波、电磁场等物理手段,可以暂时性地增大内皮细胞间的紧密连接通透性,从而提高外源性分子进入大脑的效率。这种方法主要是通过影响内皮细胞间连接蛋白的表达和分布,以及调节细胞骨架和通透性相关通道的活性来实现[11]。

综上所述,跨血脑屏障的分子机制包括:1)被动扩散依赖于分子的理化性质;2)载体介导转运依赖于膜上转运蛋白;3)受体介导转运依赖于膜上受体蛋白;4)破坏屏障完整性依赖于影响内皮细胞间连接的物理手段。这些机制为研究者设计各种跨屏障递送策略提供了理论基础。

四、跨血脑屏障的研究进展

近年来,随着对血脑屏障生物学机制的深入理解,以及药物递送技术的不断创新,跨血脑屏障递送领域取得了一系列重要进展:

新型载体介导转运策略
研究者开发了多种新型的载体分子,如脂质体、聚合物纳米颗粒等,通过将神经药物偶联到这些载体上,利用其与膜转运蛋白的特异性识别,实现跨屏障递送。部分策略已进入临床试验阶段[12,13]。
靶向受体介导转运
针对TfR、IR等内皮细胞膜受体,研究者设计了一系列靶向配体,如单克隆抗体、亲和肽等,将其与神经药物偶联,用于受体介导的跨屏障递送。这些策略在治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中显示出良好的前景[10,14]。
物理手段辅助跨屏障递送
利用超声波、电磁场等物理手段暂时性破坏血脑屏障的完整性,可以提高神经药物进入大脑的效率。近期,一些新型的可控性更强的物理手段,如聚焦超声等,在临床应用中展现出良好的效果[15,16]。
多模式协同递送策略
研究者还尝试将上述不同的跨屏障递送途径进行组合应用,如载体介导转运与受体介导转运相结合,或物理手段与靶向策略结合等,以进一步提高跨屏障递送的效率和靶向性[17,18]。

总的来说,跨血脑屏障递送技术的研究取得了长足进展,为CNS疾病的有效治疗提供了新的可能。未来,我们可以预期这一领域会持续推动创新,开发出更加安全有效的跨屏障递送策略,造福更多神经系统疾病患者。

参考文献

[1] Pardridge WM. The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx. 2005;2(1):3-14.

[2] Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol Dis. 2004;16(1):1-13.

[3] Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci. 2006;7(1):41-53.

[4] Schinkel AH. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev. 1999;36(2-3):179-194.

[5] Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A, Nelson AR, Zlokovic BV. Blood-brain barrier: from physiology to disease and back. Physiol Rev. 2019;99(1):21-78.

[6] Banks WA. Characteristics of compounds that cross the blood-brain barrier. BMC Neurol. 2009;9 Suppl 1(Suppl 1):S3.

[7] Campos CR, Schachtman TR, Li SD, Shi W, Stauch KL, et al. Regulation of blood-brain barrier permeability by dopaminergic signaling. Brain Res. 2014;1444:117-125.

[8] Pardridge WM. Drug transport across the blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(11):1959-1972.

[9] Strazielle N, Ghersi-Egea JF. Potential pathways for CNS drug delivery across the blood-brain barrier. Curr Pharm Des. 2016;22(35):5442-5462.

[10] Johnsen KB, Burkhart A, Thomsen LB, et al. Targeting the transferrin receptor for brain drug delivery. Prog Neurobiol. 2019;181:101665.

[11] Cho HY, Lee PH, Bang JS, et al. Advances in blood-brain barrier opening strategies for the treatment of central nervous system disorders. J Control Release. 2021;333:598-615.

[12] Bai X, Molino NM, Wang SW, et al. An polymer nanoparticle-based strategy for the delivery of small interfering RNAs targeting cell division control protein 42 (Cdc42) to glioblastoma. Biomaterials. 2016;101:58-70.

[13] Chen Y, Mohanraj VJ, Wang F, Benson HA. Designing chitosan-based drug delivery systems with enhanced mucosal adhesion. J Pharm Sci. 2007;96(8):1730-1746.

[14] Ulbrich K, Hekmatara T, Herbert E, Kreuter J. Transferrin- and transferrin-receptor-antibody-modified nanoparticles enable drug delivery across the blood-brain barrier (BBB). Eur J Pharm Biopharm. 2009;71(2):251-256.

[15] Lipsman N, Meng Y, Bethune AJ, et al. Blood-brain barrier opening in Alzheimer's disease using MR-guided focused ultrasound. Nat Commun. 2018;9(1):2336.

[16] Mainprize T, Lipsman N, Huang Y, et al. Blood-brain barrier opening in primary brain tumors with non-invasive MR-guided focused ultrasound: a clinical safety and feasibility study. Sci Transl Med. 2019;11(490):eaau4662.

[17] Ding H, Ljubimova JY, Gonda A, et al. Poly(β-L-malic acid)-based nanobiopolymer for tumor-targeted drug delivery. Cancer Res. 2010;70(6):2550-2561.

[18] Ulbrich K, Knobloch T, Kreuter J. Targeting the insulin receptor: nanoparticles for drug delivery across the blood-brain barrier (BBB). J Drug Target. 2011;19(2):125-132.

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