巨噬细胞（Macrophages），作为固有免疫细胞家族中广泛存在于机体各主要组织的关键成员，以其卓越的高度可塑性与显著的异质性独树一帜。在局部微环境所营造的独特 “生态” 影响之下，巨噬细胞能够如同拥有神奇变身能力一般，分化为多种不同表型的亚细胞类型，进而各施其能，承担起纷繁复杂的生理职能。
从机体整体防御的宏观视角审视，巨噬细胞无疑扮演着中流砥柱的角色。在对抗病原体汹涌入侵的 “免疫战场” 上，它冲锋陷阵，奋勇杀敌；于维持免疫稳态这一精妙复杂的动态平衡体系里，它又如同精准的 “天平调节员”，时刻把控着免疫反应的 “火候” 与 “尺度”。令人惊叹的是，巨噬细胞的影响力几乎渗透到了人类疾病的每一个角落，无论是感染性疾病中病原体与机体免疫的激烈博弈，还是非感染性疾病如肿瘤微环境里细胞间的微妙互动，亦或是自身免疫性疾病那错乱的免疫攻击与耐受失衡，巨噬细胞都深陷其中，深度参与了疾病的发生发展进程。也正因如此，在生命科学与医学研究的浩瀚星空中，巨噬细胞在近年来犹如一颗璀璨夺目的新星，迅速成为各方瞩目的焦点领域。
今日，就让我们怀揣着探索未知的热忱，一同深入剖析这一细胞领域中令人着迷的 “百变星君”，揭开它那神秘而多变的面纱，探寻其在生命奥秘与疾病机制中所潜藏的无尽奥秘与巨大价值。
巨噬细胞的发现与起源
一、巨噬细胞的发现
在一百余年前的科学探索历程中，俄国杰出的生物学家 Élie Metchnikoff 做出了一项意义非凡的观测。他敏锐地察觉到，在机体发生炎症反应时，血液内存在特定的白细胞能够在炎症局部区域大量聚集。基于这一现象，Metchnikoff 凭借其卓越的洞察力推测，这些细胞极有可能具备主动攻击并有效杀灭病原体的关键作用。鉴于此，他郑重提议将这类细胞命名为巨噬细胞。并且，以此为重要基础，逐步孕育并形成了意义深远的细胞免疫学说。正是由于这一卓越贡献，Metchnikoff 与提出体液免疫学说的德国著名科学家 Paul Ehrlich 共同荣获了 1908 年的诺贝尔生理学和医学奖，这一殊荣不仅是对他们个人科研成就的高度认可，更是对当时免疫学领域重大突破的有力见证，标志着免疫学研究进入了一个全新的发展阶段，深刻影响了后世对于机体免疫机制的深入探索与理解。
二、巨噬细胞的起源
在巨噬细胞起源这一研究议题上，其认知经历了不断演变与深化的过程。起初，巨噬细胞曾被归类为网状内皮系统（Reticuloendothelial system，RES）的组成部分。然而，后续随着研究的逐步深入，科研人员发现内皮细胞与巨噬细胞之间存在诸多显著差异。内皮细胞并不具备吞噬能力，而且二者在细胞形态结构层面同样展现出明显的不同之处，这使得将巨噬细胞简单归属于网状内皮系统的观点受到了质疑与挑战。
直至 1968 年，Ralph van Furth 和 Zanvil Cohn 提出了极具影响力的观点，他们指出巨噬细胞主要源自血液单核细胞，并据此建立了单核吞噬细胞系统（Mononuclear phagocyte system, MPS）。依据 MPS 理论，巨噬细胞被认定为是处于终末分化阶段的血液单核吞噬细胞。具体而言，其起源可追溯至骨髓中的造血干细胞，造血干细胞经过一系列有序的分化发育过程，先是发展成为在血液循环中流动的单核细胞，而后这些单核细胞会迁移至机体的各个组织当中，并在相应组织环境的影响下，最终分化形成巨噬细胞，这一理论为理解巨噬细胞的起源提供了较为清晰且系统的阐释。
近年来，得益于谱系示踪技术的蓬勃发展，借助小鼠研究模型展开的相关探索又有了新的重大发现。研究表明，小胶质细胞以及其他一些组织定居的巨噬细胞，它们的起源与胚胎发育过程紧密相关，具体是源于胚胎发育阶段的卵黄囊和胎肝。
根据Hoeffel等人的研究，在小鼠胚胎7.5天（E7.5）卵黄囊血岛中产生第一波红系-髓系前体细胞（eythro-myeloid precursors，EMPs），随后EMPs不经过单核细胞中间体可直接分化为卵黄囊巨噬细胞（或为原始祖细胞），其通过血液运输定植于胚胎组织中发育成表型成熟的巨噬细胞。
卵黄囊生血内皮在E8.25-E8.5产生第二波EMPs。卵黄囊生血内皮产生的EMPs以及主动脉-性腺-中肾（Aorta-gonad-mesonephros，AGM）区域中产生的胚胎造血干细胞（Hematopoietic stem cells，HSCs）随后迁移至胎肝，在胎肝增殖并分化为多种谱系的细胞，包括单核细胞。胎肝单核细胞随血液运输定植于脑组织以外的其他组织发育为组织定居巨噬细胞，部分（如Langerhans细胞）或完全（如肺泡巨噬细胞和肝脏Kupffer细胞）取代卵黄囊来源的巨噬细胞。
2020年刘兵、兰雨、Ginhoux研究组合作通过单细胞转录组测序研究人类巨噬细胞的胚胎起源与特化，发现卵黄囊来源的巨噬细胞发育路径与既往小鼠中的发现高度相似。
图1 小鼠胚胎组织定居巨噬细胞起源
巨噬细胞的分类与功能
巨噬细胞广泛分布于各种组织，既有胚胎来源的也有成年来源的。根据组织定位和功能，可以将巨噬细胞分为小胶质细胞、肝脏Kupffer细胞、肺泡巨噬细胞、肾脏系膜细胞、破骨细胞、脾脏红髓巨噬细胞、脂肪组织相关巨噬细胞等等。
这些处于不同组织微环境中的巨噬细胞具有不同的表型和功能。它们除了执行吞噬和免疫防疫功能外，也参与组织重塑和维持组织稳态。此外，它们可能在不同的组织中执行特定的功能，例如小胶质细胞在脑组织中发挥免疫监视、清除死亡神经元、突触重塑的功能，破骨细胞从骨基质中吸收有机物和矿物质，脾脏中的红髓巨噬细胞能清除衰老的红细胞、调节铁代谢......
巨噬细胞的极化
一、极化的概念与背景
巨噬细胞具有高度的可塑性，这使得它在不同的微环境和刺激因子的综合影响下，能够朝着不同的方向发生极化。这种极化现象是巨噬细胞适应机体不同生理和病理需求的重要机制，通过改变自身的表型和功能来应对各种复杂的情况。
二、M1 型巨噬细胞（经典活化型 - 促炎）
1.诱导因素
M1 型巨噬细胞主要是由干扰素 - γ（IFN - γ）、脂多糖（LPS）或者粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）诱导产生。这些诱导因子就像是 “信号开关”，开启了巨噬细胞向 M1 型极化的过程。
2.分子标志物与功能分子的表达变化
当巨噬细胞向 M1 型极化时，会高表达主要组织相容性复合体 II 类（MHC II）分子和共刺激分子 CD80、CD86。这些分子在免疫识别和免疫细胞间的协同激活过程中发挥关键作用。同时，M1 型巨噬细胞会上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。
3.细胞因子与炎性介质的分泌及功能
M1 型巨噬细胞能够产生大量的促炎细胞因子，如白细胞介素 - 1（IL - 1）、白细胞介素 - 6（IL - 6）、白细胞介素 - 12（IL - 12）、白细胞介素 - 23（IL - 23）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）。此外，还会分泌一系列趋化因子，包括 CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16，以及一氧化氮（NO）和活性氧物质（ROS）。这些炎性介质的释放，使得 M1 型巨噬细胞如同机体免疫系统中的 “炎症先锋”，它们能够有效地促进炎症反应，对胞内感染的病原体进行杀伤，并且在抗肿瘤方面也发挥着重要的作用。例如，在细菌感染时，M1 型巨噬细胞通过释放的炎性介质，可以吸引更多的免疫细胞到达感染部位，共同对抗病原体；在肿瘤微环境中，M1 型巨噬细胞能够识别并攻击肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。
三、M2 型巨噬细胞（选择性活化型 - 抗炎）
1.诱导因素
M2 型巨噬细胞是由白细胞介素 - 4（IL - 4）、白细胞介素 - 13（IL - 13）、真菌和寄生虫感染、免疫复合物、白细胞介素 - 10（IL - 10）、转化生长因子 - β（TGF - β）、糖皮质激素等诱导产生。这些诱导因素的多样性反映了 M2 型巨噬细胞在多种生理和病理场景下发挥作用的特点。
2.分子标志物与功能分子的表达变化
M2 型巨噬细胞高表达 CD163、CD206、CD200R、CD209、CD301、精氨酸酶 - 1（Arginase - 1）等分子。这些分子标志物有助于识别 M2 型巨噬细胞，并且它们在 M2 型巨噬细胞的抗炎、组织修复等功能中发挥着重要作用。
3.细胞因子与功能
M2 型巨噬细胞主要产生抗炎细胞因子，如 IL - 10 和 TGF - β。它在免疫调节、组织重构和再生、伤口愈合、血管生成等过程中发挥积极作用，不过在某些情况下也会促进肿瘤进展。例如，在伤口愈合过程中，M2 型巨噬细胞能够释放细胞因子，促进周围组织细胞的增殖和迁移，加速伤口的修复；在肿瘤微环境中，M2 型巨噬细胞可能会被肿瘤细胞 “利用”，通过分泌一些因子来帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫攻击，或者促进肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供有利条件。
4.M2 型巨噬细胞的亚型
M2 型巨噬细胞还可进一步细分为 M2a、M2b、M2c、M2d 四种亚型。
M2a 亚型主要是由 IL - 4、IL - 13 或真菌和寄生虫感染诱导产生，其在组织修复和抗寄生虫免疫等过程中发挥特定的作用。
M2b 亚型是由免疫复合物和 LPS 诱导产生，在免疫调节和炎症反应的调节等方面具有一定的功能。
M2c 亚型由 IL - 10、TGF - β、糖皮质激素诱导产生，主要参与组织修复和免疫抑制等过程。
M2d 亚型可由 IL - 6 和腺苷诱导产生，在某些病理生理过程中也发挥着独特的作用，比如在炎症后期的组织修复和免疫平衡恢复等方面。
简单总结一下就是这样的：
巨噬细胞与疾病
一、巨噬细胞在疾病防御中的积极作用
巨噬细胞作为固有免疫不可或缺的重要细胞组成部分，在机体应对疾病方面扮演着多面且关键的角色。一方面，当病原体入侵机体时，巨噬细胞能够迅速做出反应，凭借其强大的吞噬能力，将病原体吞噬到细胞内部，并通过一系列的消化机制对其进行分解处理，从而有效清除外来的致病威胁。另一方面，巨噬细胞还积极参与清除机体内那些受损以及处于衰老状态的细胞，维持细胞群体的健康与稳定。此外，巨噬细胞还具备抗原提呈的重要功能，它能够将摄取到的抗原信息传递给适应性免疫细胞，进而激发适应性免疫应答，协同整个免疫系统来抵御疾病的侵袭，保障机体的健康。
二、巨噬细胞与多种疾病的关联
巨噬细胞并非仅仅在对抗疾病中发挥积极作用，它还与众多疾病的发生、发展存在着紧密的联系。
（一）慢性疾病
在慢性疾病领域，像动脉粥样硬化、哮喘、炎症性肠病以及关节炎这类常见的慢性疾病，巨噬细胞都深度参与其中。例如在动脉粥样硬化的发展过程中，巨噬细胞会摄取血液中的脂质成分，进而转变为泡沫细胞，这些泡沫细胞在血管壁内不断积聚，促进了动脉粥样硬化斑块的形成；在哮喘疾病里，巨噬细胞的异常活化与炎症反应的持续存在密切相关，其可释放多种炎症介质，加重气道的炎症和高反应性；炎症性肠病的肠道黏膜炎症环境下，巨噬细胞也参与到炎症的维持与进展之中；而在关节炎发病时，巨噬细胞在关节局部的炎症反应以及关节组织的破坏过程中都起到了推动作用。
（二）自身免疫性疾病
对于自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化等，巨噬细胞同样脱不了干系。在类风湿性关节炎中，巨噬细胞被异常激活，释放出大量的促炎细胞因子以及各种酶类，对关节滑膜等组织造成持续性的破坏，导致关节疼痛、肿胀以及功能障碍；在多发性硬化疾病里，巨噬细胞参与中枢神经系统内的免疫炎症反应，攻击神经髓鞘，干扰神经信号的正常传导，进而影响患者的神经功能。
（三）纤维化
纤维化疾病的形成与发展也和巨噬细胞息息相关。巨噬细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，调节细胞外基质的合成与沉积，促使成纤维细胞的活化与增殖，进而导致纤维组织的过度增生，影响正常组织的结构和功能，使得器官逐渐发生纤维化改变，最终影响其正常的生理功能。
（四）糖尿病
在糖尿病尤其是 2 型糖尿病的发病机制中，脂肪组织相关巨噬细胞（Adipose tissue macrophages，ATMs）有着重要影响。在肥胖状态下，ATMs 会发生促炎激活并且在脂肪组织中不断积聚，这种转变与胰岛素抵抗的产生密切相关，而胰岛素抵抗正是 2 型糖尿病发病的关键环节之一，它会干扰机体对血糖的正常调节，进而促使糖尿病病情的发展。
（五）肿瘤
在肿瘤发生发展方面，肿瘤相关巨噬细胞 (Tumor-associated macrophages, TAMs）成为了研究的焦点。TAMs 作为肿瘤组织中最主要的免疫细胞之一，在肿瘤进展过程中发挥着至关重要的作用。它们能够通过多种途径促进肿瘤的生长，比如为肿瘤细胞提供营养支持、释放生长因子刺激肿瘤细胞增殖等；同时，TAMs 还致力于营造免疫抑制微环境，抑制机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视；此外，TAMs 也积极参与促进肿瘤的转移，协助肿瘤细胞突破基底膜、进入血液循环等环节，并且推动肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供充足的血液供应。鉴于 TAMs 在肿瘤进展中的这些负面作用，靶向 TAMs 的肿瘤免疫疗法受到了广泛关注，这一疗法为肿瘤治疗开辟了新的思路和方向，也为众多肿瘤患者带来了新的希望。
常见巨噬细胞标记物
在巨噬细胞的研究领域，准确区分巨噬细胞和其他免疫细胞是至关重要的。为此，科研人员通常会借助一系列表型标记物来实现这一目的。
对于小鼠巨噬细胞而言，它会表达多种具有代表性的标记物。其中，CD11b 是一个重要的标记。这种标记物在巨噬细胞的识别过程中发挥关键作用，有助于研究人员在复杂的细胞环境中精准定位巨噬细胞。F4/80 也是小鼠巨噬细胞表达的标记物之一，它如同一个独特的 “标签”，可以帮助区分巨噬细胞与其他细胞类型。另外，CSF - 1R/CD115 同样是小鼠巨噬细胞的标记物，其在巨噬细胞的相关研究中也具有重要的价值，例如在研究巨噬细胞的功能、分化或者其与其他细胞的相互作用等方面，这些标记物能够提供重要的线索。
在人类巨噬细胞方面，也有相应的一系列标记物。CD68 是人类巨噬细胞表达的典型标记物，在许多研究巨噬细胞的实验中，通过检测 CD68 的表达情况，可以有效地确认巨噬细胞的存在。CD11b 在人类巨噬细胞中同样有表达，这使得它在跨物种的巨噬细胞研究对比中具有重要意义。CD14 也是人类巨噬细胞的标记物之一，它在识别和研究人类巨噬细胞的过程中发挥着不可忽视的作用。除此之外，CD16、CD163、CD312 等标记物也为人类巨噬细胞的研究提供了更多的依据。并且，与小鼠巨噬细胞类似，人类巨噬细胞也表达 CSF - 1R/CD115，这一标记物在人类巨噬细胞的研究中也具有诸多用途，比如在探究人类巨噬细胞的发育、功能调节等方面能够提供重要的参考信息。这些标记物的存在为巨噬细胞的研究提供了有力的工具，帮助科研人员更好地理解巨噬细胞的特性和功能。
1. 常用M1和M2巨噬细胞标记物：
2. 不同组织中巨噬细胞及标记物：
