脂滴（Lipid Droplets，LDs）具有磷脂单层，围绕由疏水性中性脂质组成的核心。脂滴由内质网产生，表面分布着一组特定的蛋白质，这些蛋白质通过疏水发夹（图1a左）、脂质化结构域和两亲性螺旋或与脂滴表面的另一种蛋白质结合（图1a右）而与单层相关联。在出芽酵母中，脂滴的平均直径为200 nm，而在脂肪细胞分化的早期和晚期，脂滴直径分别约为10和100 mm。
图1 （a）LDs基本结构示意图。（b）通过亲脂性染料（BODIPY）可视化静止出芽酵母细胞中的脂滴分布（虚线表示细胞轮廓）。使用LipidTOX red对胚胎成纤维细胞中的脂滴进行染色[核（蓝色）]。3T3-L1前脂肪细胞分化为脂肪细胞6天（早期分化，多室脂滴）或4周（晚期分化，单室脂滴）。多室脂滴和单室脂滴用LipidTOX red进行可视化。请注意，图像未按比例显示。
脂类（lipids），又称脂质，包括脂肪和类脂，其共同属性是具有脂溶性。脂肪即三酰甘油（也称甘油三酯）（triacylglycerol，TAG），类脂主要指胆固醇和磷脂。TAG由一个甘油分子和三个脂肪酸形成的酯；人体内含量最多的磷脂是甘油磷脂，即三酰甘油中一个或两个脂肪酸被含磷酸的基团取代的脂类。根据Ｘ取代基的不同，甘油磷脂又可分为多种：取代基是胆碱的为卵磷脂，是乙醇胺的为脑磷脂，是丝氨酸的为丝氨酸磷脂。
脂肪酸（fattyacides， FAs）由碳、氢、氧三种元素组成。碳链中不含双键的脂肪酸为饱和脂肪酸（SFA），含有双键的脂肪酸为不饱和脂肪酸。依据碳链中含双键的数目将不饱和脂肪酸分为：① 单不饱和脂肪酸（MUFA），碳链中只含一个双键；② 多不饱和脂肪酸（PUFA），碳链中含两个以上双键。在大多数细胞中，代谢能量以脂肪酸（FAs）的形式储存。根据碳链上第一个双键的位置，不饱和脂肪酸可分为（ω-3、 ω-6等）。直链脂肪酸中距离羧基最远的碳原子称ω碳原子，若从ω 碳原子起（即从甲基端数起）第一个双键在第三和第四碳原子之间的不饱和脂肪酸，称为ω-3系列脂肪酸，以此类推。
图2 EPA和DHA的分子式
1. 脂滴的发生
细胞质脂滴发生涉及合成、成核、胞质出芽和生长（图3①）。（1）成核：三酰甘油（TAGs）在内质网（ER）膜中积累，并在达到临界凝聚浓度（约5–10 mol%）以上时发生相分离，形成透镜结构，随后被BSCL2-Seipin复合物结合。（2）出芽：在LDAF（后生动物）和Ldo45（酵母）的帮助下，LDs向细胞质中出芽。出芽的方向性取决于多种因素，包括FIT2。I类和ERTOLD蛋白可以在此阶段从内质网（ER）进入LD表面。(3）早期扩张：三酰甘油（TAGs）的持续增加导致LD尺寸扩大。其表面通过Seipin复合物（ERTOLD途径）与内质网（ER）形成的连接，增加磷脂和I类蛋白，以及直接从细胞质（CYTOLD途径）中添加II类蛋白和伴侣蛋白辅助的蛋白来生长。（4）晚期扩张：一些脂质滴（LD）表面蛋白（例如，GPAT4和ATGL）被认为在扩张后期才到达LD，它们并非通过Seipin进入表面，而是通过在内质网（ER）和脂质滴（LD）之间形成的桥进入。TAGs的生物合成主要通过“甘油-3-磷酸途径”完成：脂肪酸（FAs）与辅酶A（CoA）结合并被激活，随后与甘油-3-磷酸（G-3-P）酯化，生成溶血磷脂酸（LPA）和磷脂酸（PA）。磷脂酸（PA）去磷酸化生成二酰甘油（DAG），后者继而与第三个脂肪酸（FA）酯化，生成三酰甘油（TAG）。 脂滴不仅是储存单位，也是代谢单位。脂滴的分解代谢有两个主要机制：脂解（lipolysis）和脂肪吞噬（lipophagy）。
Zadoorian A, Du X, Yang H. Lipid droplet biogenesis and functions in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2023 Aug;19(8):443-459. doi: 10.1038/s41574-023-00845-0. Epub 2023 May 23. PMID: 37221402; PMCID: PMC10204695.Klemm RW, Carvalho P. Lipid Droplets Big and Small: Basic Mechanisms That Make Them All. Annu Rev Cell Dev Biol. 2024 Oct;40(1):143-168. doi: 10.1146/annurev-cellbio-012624-031419. PMID: 39356808.
脂滴可视化主要包括下述两种：
（1）基于脂滴包被蛋白（perilipin，PLIN）家族蛋白的免疫荧光定位；
（2）荧光探针。传统染料，如苏丹红III和油红O已用于对 LD 进行染色，但已发现它们在染色过程中会破坏 LD 结构。还可通过荧光染料，如尼罗河红、BODIPY和 LipidTox。
5. 脂滴与线粒体脂滴包被蛋白（perilipin，PLIN）5促进脂肪酸（FA）从脂滴流向线粒体，并在细胞器之间提供物理连接；其同源物PLIN1在脂肪细胞中特异性表达，已被证明与线粒体融合蛋白2 （Mfn2）直接相互作用，而Mfn2是线粒体融合和线粒体-脂滴相互作用的介质。
在骨骼肌中，小G蛋白Rab8a与PLIN5相互作用，调控脂滴与线粒体的接触，并响应AMPK的激活；而饥饿状态下，脂酰辅酶A合成酶FATP4与PLIN5相互作用，增加脂滴与线粒体的接触，二者都能够促进脂肪酸从脂滴转移到线粒体进行β-氧化。
铁(Fe2+)通过与过氧化氢(H2O2)反应被氧化成铁(Fe3+)，从而形成高活性的羟基自由基(OH·)，称为芬顿反应。Fe3+通过与超氧自由基（O2·-）的反应被还原成Fe2+。这个氧化还原循环被称为HarberWeiss反应。在非酶性脂质过氧化中，自由基，如羟基自由基（OH·），从多不饱和脂肪酸（PUFA）中抽出一个氢，形成一个碳心磷脂（PL）自由基（PL· ）。PL.与分子氧（O2）反应，形成磷脂过氧自由基（PLOO·）。PLOO.从另一个PUFA中提取氢，形成磷脂过氧化氢（PLOOH）和一个新的PL.，它可以再次与O2反应。在酶法脂质过氧化中，脂氧酶（LOX）催化PUFAs的二氧化并产生PLOOH。一方面，PLOOH在亚铁（Fe2+）的存在下可以分解成烷氧基磷脂自由基（PLO·），通过攻击另一种PUFA促进脂质过氧化的进一步传播。另一方面，PLOOH可能分解为4-羟基壬烯醛（4-HNE）或丙二醛（MDA），通过交联可能使蛋白质失活。PLs的过氧化和4-HNE或MDA的产生导致膜不稳定和通透性，从而导致细胞死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）具有独特的能力，可以将活性PLOOH还原为非活性PL醇（PL-OH），从而中断自由基连锁反应，抑制脂质过氧化。
（1）SystemXc－调控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚体组成，嵌于细胞膜表面。SLC7A11是发挥功能的主要亚基，可将胱氨酸转运入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表达可诱导铁死亡发生。研究发现，在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达，这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”，同时削弱p533KR介导的对肿瘤生长的抑制作用。
（2）GSH和GPX4调控：研究认为GPX4是细胞生存的关键，也是铁死亡的核心调控蛋白，GPX4能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物，抑制脂质过氧化。果不能有效地被Gpx4淬灭，磷脂氢过氧化物能够在过渡金属(如铁)存在的情况下引发催化反应，最终导致细胞死亡。研究发现，若细胞中GPX4 表达下调则会对铁死亡更敏感；敲降GPX4即可诱导铁死亡发生；相反，若上调GPX4 的表达，则会产生对铁死亡的耐受。
（3）ROS调控：诱导铁死亡发生均会导致细胞内脂质ROS升高，从而引起细胞死亡，这也是脂质抗氧化剂可抑制铁死亡的原因。线粒体作为含铁丰富(铁是线粒体氧化呼吸链必需离子)、ROS产生为主的细胞器，被认为是铁死亡发生的重要场所。它既是细胞内产生ROS的重要场所，其脂肪酸代谢又为细胞铁死亡提供特定的脂质前体。p53也能够通过ROS应答和"铁死亡"抑制肿瘤生长。
酸性条件下，PUFA通过促进脂质过氧化，诱导细胞的铁死亡，而脂滴可以吸收PUFA而抵抗酸性环境的细胞毒性；
当酸性癌细胞不能缓冲PUFAs的高水平吸收，并暴露在过氧化的有害影响下时，会促进铁死亡发生；
抑制脂滴的合成有利于PUFA诱导肿瘤的铁死亡；
小鼠肿瘤模型中，高ω-3 PUFA饮食可以增强铁死亡诱导剂对肿瘤的杀伤力。
