氧化应激的分子机制与信号通路

氧化应激（Oxidative stress）是指由于活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的积累，超出了机体的抗氧化防御能力，从而导致细胞损伤的一种状态。

氧化应激通过多种细胞信号通路调节细胞的生理活动，影响细胞的增殖、凋亡、迁移等过程。深入理解氧化应激对细胞信号通路的影响，不仅有助于揭示疾病的分子机制，也为相关疾病的防治提供了新的靶点。

本文将重点介绍下氧化应激与细胞信号通路的关系，希望对大家有帮助。

一、氧化应激的基本概念

氧化应激的产生通常来源于细胞内过量的ROS和RNS，这些活性分子可以通过直接或间接的方式引起DNA、蛋白质和脂质的损伤，从而影响细胞功能。ROS的来源主要包括线粒体呼吸链、内质网应激、白细胞的免疫反应等。

在正常情况下，机体通过抗氧化酶系统（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx等）以及非酶抗氧化物质（如维生素C、E、谷胱甘肽等）维持氧化还原平衡。然而，当ROS的产生过多或抗氧化系统功能障碍时，氧化应激便会发生。

细胞信号通路是细胞响应外界刺激、调节生理过程的分子机制。ROS不仅是细胞信号通路中的一种重要介质，它还可以通过不同的信号通路影响细胞的增殖、分化、凋亡、代谢等过程。不同的氧化应激信号通路相互交织，形成复杂的网络，影响细胞的命运和功能。

接下来，我们将重点介绍氧化应激通过几条主要信号通路调节细胞功能的分子机制。

二、主要氧化应激相关信号通路

1. MAPK 信号通路

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路是细胞应答外界刺激（如生长因子、细胞因子、氧化应激等）的一条重要途径。MAPK通路通过一系列的磷酸化级联反应，调节细胞的增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。

ROS是激活MAPK通路的一个重要因子，氧化应激通过增加ROS的水平，激活了包括ERK（外源性激酶）、JNK（c-Jun N末端激酶）和p38 MAPK在内的多个MAPK亚型[2]。

（1）ERK通路：ROS通过ERK信号通路调节细胞的增殖和分化。适度的氧化应激可通过激活ERK通路促进细胞增殖，而过度的氧化应激则可能通过抑制ERK的下游效应，导致细胞凋亡。

（2）JNK和p38通路：JNK和p38 MAPK在氧化应激中发挥着重要作用，特别是在细胞应答环境压力时。ROS通过激活这些信号通路，可以引起细胞周期的停滞或诱导细胞凋亡。JNK和p38通路参与了许多应激反应，包括炎症反应、细胞死亡等。

因此，MAPK通路在氧化应激下的不同调控，决定了细胞是否进入增殖或死亡的命运。

2. NF-κB信号通路

NF-κB（核因子kappa B）是一种重要的转录因子，参与了炎症反应、免疫应答、细胞存活等多个生物学过程。NF-κB通常以不活跃的状态存在于细胞质中，ROS的积累会促使其转位到细胞核中，启动下游的基因表达，进而调节免疫反应和炎症反应。

氧化应激通过激活IKK（IκB激酶）复合体，诱导IκB的降解，从而释放出NF-κB二聚体。活化后的NF-κB转位至细胞核，调控与炎症、细胞存活相关的基因（如TNF-α、IL-1β、Bcl-2等）的表达。这一过程在许多疾病中都有重要作用，如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等。

NF-κB通路在氧化应激中不仅参与细胞生存，还通过激活免疫炎症反应，推动慢性炎症的发生。因此，NF-κB通路是氧化应激引发病理状态的关键通路之一。

3. PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt（磷脂酰肌醇-3激酶/Akt）信号通路是细胞增殖、存活和代谢调节的主要通路之一。ROS通过调节PI3K/Akt通路在氧化应激中的作用，决定了细胞是否进入增殖或凋亡的过程。

（1）Akt激活：在氧化应激的情况下，ROS通过激活PI3K途径上游的受体和信号分子，进一步激活Akt。Akt是细胞存活的关键因子，能够通过抑制细胞凋亡相关因子的活性，促进细胞的存活。

（2）mTOR通路：Akt还通过调节mTOR（目标雷帕霉素）信号通路，参与细胞的代谢调控。mTOR不仅控制细胞的生长和分裂，还调节自噬、代谢和细胞稳态等过程。氧化应激通过PI3K/Akt/mTOR通路，在调节细胞的生理状态和应答过程中发挥重要作用。

因此，PI3K/Akt信号通路在细胞生存、增殖和应激反应中有着关键作用，也是氧化应激调节细胞命运的重要途径。

4. Nrf2/Keap1信号通路

Nrf2/Keap1（核因子E2相关因子2/抑制蛋白Keap1）信号通路是细胞的抗氧化应激通路之一，负责调节抗氧化酶的表达和氧化还原平衡。在正常状态下，Nrf2通过与Keap1结合而被保持在细胞质中不活跃。当ROS水平升高时，ROS与Keap1结合，引起Nrf2的解离和激活。

激活后的Nrf2转入细胞核，结合ARE（抗氧化反应元件）序列，调控一系列抗氧化酶和解毒酶的表达，包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、超氧化物歧化酶（SOD）和NQO1（NAD(P)H醌氧化还原酶1）等。这些抗氧化酶通过清除ROS，帮助细胞抵抗氧化损伤，从而在一定程度上减轻氧化应激对细胞的伤害。

Nrf2/Keap1通路在抗氧化防御中起着关键作用，且其失调与多种疾病的发生密切相关，如神经退行性疾病、癌症、心血管疾病等。

三、氧化应激与疾病的关系

氧化应激通过影响多个信号通路，在许多疾病的发生和进展中发挥着重要作用。例如，在癌症中，ROS通过激活MAPK、NF-κB和PI3K/Akt等信号通路，促进癌细胞的增殖、侵袭和耐药性。

在神经退行性疾病中，氧化应激引发的细胞死亡和神经炎症主要是通过NF-κB和Nrf2/Keap1等信号通路的失调所致。而在心血管疾病中，氧化应激通过促进血管内皮损伤、炎症反应及血栓形成，增加了动脉粥样硬化和冠心病的风险。

因此，氧化应激相关信号通路的研究不仅为我们揭示了疾病的分子机制，还为疾病的治疗提供了新的靶点。

参考文献：

[1] W. Ahmad, B. Ijaz, K. Shabbiri, F.  Ahmed, and S. Rehman, “Oxidative toxicity in diabetes and Alzheimer ’ s  disease : mechanisms behind ROS / RNS generation,” J Biomed Sci, pp.  1–10, 2017, doi: 10.1186/s12929-017-0379-z.

[2] T.  Behl et al., “Polyphenols inhibiting MAPK signalling pathway mediated  oxidative stress and inflammation in depression,” Feb. 01, 2022, Elsevier  Masson s.r.l. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112545.

[3] K.  Lingappan, “NF-κB in oxidative stress,” Feb. 01, 2018, Elsevier B.V.  doi: 10.1016/j.cotox.2017.11.002.

[4] C.  Yu and J. H. Xiao, “The Keap1-Nrf2 System: A Mediator between Oxidative Stress  and Aging,” 2021, Hindawi Limited. doi: 10.1155/2021/6635460.