皮肤内存在20余种神经介质,其中多数是神经肽,如P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、生长抑素、 降钙素基因相关肽(CGRP)、缓激肽、神经激肽(neurokinin)等。皮肤内神经末梢释放神经肽,梅克尔细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、黑素细胞、真皮血管内皮细胞以及所有免疫细胞(尤其是肥大细胞)均能合成神经肽。皮肤内的神经肽可被神经纤维及免疫细胞运输。皮肤内的一些细胞上有神经肽受体。皮肤内神经肽具有调节汗腺分泌、促进组胺释放、刺激淋巴细胞增殖和影响皮肤血管活性等多种功能。因此它们具有体温调节、免疫调节、营养皮肤等多种机能。
皮肤内的神经肽对皮肤中的许多细胞都有重要影响,如它可促进角质形成细胞的增殖及细胞因子的分泌,促进成纤维细胞的增殖,促进血管内皮细胞的增生及改变其通透性,增强巨噬细胞的吞噬功能,促进肥大细胞增生及脱颗粒,促进单核细胞的趋化及细胞因子的分泌,促进淋巴细胞的增殖及免疫球蛋白的合成,促进中性粒细胞趋化。
由于神经肽对皮肤内细胞的作用,神经肽参与了皮肤内炎症反应的发生以及一些皮肤病的发生。外用神经肽拮抗剂可治疗一些慢性炎症性皮肤病,如带状疱疹神经痛、结节性痒疹、局限性瘙痒症、银屑病、异位皮炎、糖尿病性神经病、接触性皮炎、寒冷性荨麻疹等。
皮肤是人体最大的对神经极其敏感的器官。来自背根神经节的感觉神经通过真皮,在真-表皮交界处平行走行,穿透基膜,垂直到达表皮颗粒层,构成三维立体网络。不同年龄表皮神经的密度不同,不同部位的感觉阈也不同,随年龄增加表皮的神经密度下降。皮肤细胞能行使类似神经细胞的功能,表达神经递质及其受体,见表1。
神经生长因子(NGF),是最早被发现的一种神经营养因子,能够促进神经元的分化,维持神经元存活。神经生长因子是一种重要的神经营养素,在体内多种神经系统以及非神经系统的组织中广泛分布,首先以前体(proNGF)的形式合成,并由基质金属蛋白酶裂解为成熟神经生长因子。NGF是目前结构最典型、研究最透彻,也是发现最早的神经营养因子。
NGF、proNGF均表达于正常皮肤,其表达位于表皮层和真皮层,多见于表皮基底层细胞和真皮层中成纤维细胞聚集处。近年的研究表明NGF与多种皮肤疾病相关。在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中,表皮的基底层和真皮层中成纤维细胞聚集处可见较多阳性颗粒,正常皮肤中阳性表达多位于表皮基底层和皮肤附属器周围。proNGF在正常皮肤、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中的表达均呈阳性,表达位于三种组织的表皮和成纤维细胞。NGF/proNGF的相对水平可能与病理性瘢痕的组织增生性有关,在瘢痕的发生发展过程中起到一定的作用。
银屑病是一种以表皮过度增生及炎性细胞浸润为特征的炎性皮肤病。神经系统通过神经递质对免疫细胞的影响对银屑病的发生、发展起重要作用,焦虑或抑郁往往会引起银屑病的发生或加重,银屑病患者对焦虑或抑郁比正常人更为敏感。在银屑病皮损的真皮乳头层的神经纤维大量增生远远多于正常皮肤,如果切断银屑病皮损局部的神经纤维或进行局部麻醉,银屑病皮损会消退,银屑病可能是一种神经免疫性疾病。NGF可通过神经肽在银屑病皮损中发挥作用。银屑病皮损中存在超出正常水平的P物质、血管活性肠多肽(VIP)等物质,同时伴有神经肽免疫反应,这些神经肽能诱导角质形成细胞和内皮细胞增殖,促进中性粒细胞趋化和肥大细胞脱颗粒,其中P物质还能诱导黏附分子表达及活化T细胞和IL-8的产生。NGF除直接诱导角质形成细胞增殖外,本身还具有免疫活性,能激活肥大细胞并使其脱颗粒显著诱导角质形成细胞(KC)表达一种强效趋化因子,并通过它促进对T细胞的趋化,同时活化T细胞,引起炎症反应。
因此,神经、免疫、皮肤之间可能形成一个密切网络联系。这个网络一旦被某种因素破坏,会引起一个恶性循环,形成一些顽固性皮肤病,如银屑病、异位性皮炎等。
降钙素基因相关肽(CGRP),是人和哺乳动物体内存在的一种新型的内源性生物活性神经多肽,是在人皮肤组织中含量最丰富的一种多肽类神经递质。CGRP不但是一种活性神经肽,还是一种内源性丝裂原,有促进多种细胞分裂、增殖的作用。CGRP在体外可促进体外原代培养的人成骨细胞增殖并能剂量依赖人齿龈成纤维细胞增殖活化,且这种作用可能与CGRP受体及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的调控有关。
CGRP是1982年Amara在研究甲状腺髓样癌的降钙素(CT)基因表达时,发现的一种生物活性多肽,由37个氨基酸组成。CGRP家族包括五个成员:CGRPα、CGRPβ、CT、胰淀粉样酶(amylin)和肾上腺髓质素(ADM)。CGRP是迄今已知最强的内源性扩血管肽;降钙素基因相关肽家族的新成员降钙素受体刺激肽(CRSP)的生物学特性提示,它不是通过CGRP相似的途径发挥其生物学效应,很可能是通过降钙素受体途径发挥作用。
CGRP与受体结合后,可以激活腺苷酸环化酶,促使细胞内cAMP水平升高而发挥其生物学效应。CGRP参与慢性炎症性皮肤病。在银屑病的发病机制中,神经免疫系统发挥重要作用。CGRP通过影响朗格汉斯抗原递呈作用和内皮细胞的作用,进一步引起Th17细胞分泌多种细胞因子,产生银屑病样皮损,影响银屑病的神经免疫调节。
P物质(SP)是世界上发现最早的神经肽,由VonEuler和Gaddum于1931年在马肠中提取乙酰胆碱时发现,因当时不知道其化学性质,故取名P物质。
与经典神经递质(如乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类)的合成方式不同,SP不是在神经末梢内合成,无活性的SP前体首先在神经元胞体内的核糖体上边合成边进入粗面内质网,经高尔基复合体的修饰加工后形成分泌囊泡,分泌囊泡在向神经末梢运输的过程中,仍可对其中的SP加工修饰,装配在大泡中运至神经末梢,当神经末梢受刺激时,囊泡中的SP即释放,并与其特异性受体结合以发挥作用。
与SP结合的特异性受体有神经激肽1(NK1)受体、NK2受体和NK3受体,这些速激肽受体均属于G蛋白偶联受体。因SP与NK1受体的亲和力最大,故NK1受体特称为SP受体。
支配皮肤的SP阳性感觉神经元具有双向传导功能,其所释放的SP不仅可作为神经递质向中枢传递刺激信息,也可作为神经调质在外周发挥生物学效应,在皮肤免疫炎症、创伤修复、瘙痒等方面均扮演了重要角色。
SP对皮肤免疫和炎症反应的作用主要体现在三个方面:趋化免疫细胞、调节细胞因子的产生以及舒张微血管。SP对T细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞具有趋化作用,SP还是中性粒细胞的趋化因子,10-9mol/L的SP可直接影响其向炎症部位的迁移;SP可以激活肥大细胞,引起胞内Ca2+动员和细胞脱颗粒,释放组胺,促发皮肤红斑和水肿;SP还能够促进角朊细胞释放IL-1、IL-8、TNF-α,促进单核-巨噬细胞产生和释放IL-1、IL-6、TNF-α和IFN-γ,增强活化的T细胞产生IL-2以及表达IL-2受体,刺激肥大细胞产生TNF-α,中性粒细胞及血管内皮细胞产生IL-8。并借用这些细胞因子的作用,影响和调控皮肤免疫和炎症反应。
SP与皮肤瘙痒有密切关系。SP是一种重要的瘙痒介质,参与了多种瘙痒性皮肤疾病的发生与发展。健康志愿者皮内注射SP亦能引发皮肤红肿和瘙痒反应。特应性皮炎患者真皮乳头层和真表皮交界处的SP阳性神经纤维数目较正常对照组显著增多。银屑病皮损中SP含量升高,皮损中SP阳性神经纤维比非皮损区及正常皮肤明显增多,辣椒辣素治疗银屑病有效,这可能与辣椒辣素耗竭皮肤神经末梢中SP有关。增生性瘢痕组织中SP阳性神经纤维的分布比正常皮肤及非增生性瘢痕更加广泛。SP与特应性皮炎、银屑病、增生性瘢痕等瘙痒性皮肤病的发病有密切的关系其机制可能有二:一是通过激活传导痒觉的无髓C纤维上NK1受体直接引起瘙痒;二是通过促进其他瘙痒介质的释放间接引起瘙痒,如SP促进角质形成细胞释放白三烯B4或一氧化氮而引起或增强瘙痒;刺激肥大细胞释放组胺而引起瘙痒等。