蛋白质稳态的精准调控是细胞正常运转的基石。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过“贴标签”（泛素化）的方式，精准调控蛋白质的寿命与功能，而这一过程的核心指挥官便是E3泛素连接酶1。当这个系统的指挥官失灵，癌蛋白便可能失控，驱动肿瘤发生，不少的抑癌基因或癌基因都是E3泛素连接酶, 如HLTF。近年来，靶向蛋白降解技术的兴起，更凸显了这类调控机制的巨大治疗潜力2。
2026年，海南医科大学（海南省医学科学院）陶谦团队在《Advanced Science》发表题为“Loss of E3 Ubiquitin Ligase RINES via CpG Methylation Relieves Suppression of STAT3 and MYC, Facilitating Multiple Tumorigeneses”的研究论文3。该研究通过癌症表观基因组谱分析，发现候选新抑癌基因RINES/RNF180的启动子CpG甲基化在多种常见癌症（食管癌、鼻咽癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、肝癌）中频繁发生，并与其表达沉默和患者不良预后显著相关。机制上，RINES作为“蛋白质质量监督员”，能直接结合并促进关键癌蛋白STAT3和MYC的泛素化降解，从而抑制肿瘤的干性。当RINES因甲基化沉默后，对STAT3/MYC的刹车作用解除，肿瘤干细胞特性增强，最终驱动多种恶性肿瘤的发生与进展。
研究团队通过全基因组CpG甲基化谱分析，发现RINES启动子区域在多种癌细胞系和原发肿瘤中均存在高频异常甲基化，而在正常组织中则保持非甲基化并广泛表达。这种肿瘤特异性的甲基化直接导致了RINES转录沉默。在鼻咽癌患者的鼻咽拭子样本中，RINES甲基化检出率高达87.5%，提示其有望成为一种无创、便捷的早期癌症筛查表观遗传标志物。
RINES蛋白包含一个关键的RING结构域4。功能实验表明，全长RINES能显著抑制肿瘤细胞的克隆形成、迁移和侵袭能力并诱导凋亡，而缺失RING结构域的突变体则完全丧失抑癌功能，表明RING结构域是其行使功能的核心武器。机制上，RINES直接结合STAT3和MYC，利用其RING结构域催化这两种癌蛋白发生K48连接的泛素化修饰，引导它们进入蛋白酶体降解。肿瘤干细胞是肿瘤发生、转移和耐药的根源。研究发现，RINES通过持续降解STAT3和MYC，有效抑制了肿瘤细胞的成球能力，并降低SOX2、OCT4等干性标志蛋白水平。当RINES因甲基化沉默后，STAT3和MYC稳定性增加，癌细胞干性急剧增强5，并促进上皮-间质转化，赋予癌细胞更强的迁移和侵袭能力。回补实验证实，在RINES过表达的细胞中重新引入STAT3或MYC，能完全逆转RINES对肿瘤干性的抑制。
该研究不仅确立了RINES作为在多种癌症中频繁失活的广谱性的新抑癌基因，更揭示了一种全新的肿瘤抑制机制：RINES作为一个分子阀门，通过其E3泛素连接酶活性直接拧紧STAT3和MYC两个促癌引擎，从而限制肿瘤的干性和恶性进展6。RINES的启动子甲基化则解除了这一重要屏障。这项工作从表观遗传学与蛋白质稳定性调控的角度，为理解肿瘤异质性和发生发展提供了新视角。同时，RINES作为非侵入性诊断标志物的巨大潜力，以及其作为MYC/STAT3依赖性肿瘤的治疗靶点价值，都为其未来的临床转化应用开辟了令人期待的新方向。
海南医科大学（海南省医学科学院）陶谦教授、香港中文大学李力力教授为论文共同通讯作者。该研究获得香港研究资助局、国家自然科学基金/香港研究资助局联合研究计划等资助。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523684
参考文献
1 . R. B. Damgaard, “The Ubiquitin System: From Cell Signalling to Disease Biology and New Therapeutic Opportunities,” Cell Death & Differentiation 28, no. 2 (2021): 423–426, https://doi.org/10.1038/s41418- 020-00703-w.
2 . J. Poirson, H. Cho, A. Dhillon, et al., “Proteome-Scale Discovery of Protein Degradation and Stabilization Effectors,” Nature 628, no. 8009 (2024): 878–886, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07224-3 .
3 . L. Li, K. M. Ng, X. Shu, et al. “ Loss of E3 Ubiquitin Ligase RINES via CpG Methylation Relieves Suppression of STAT3 and MYC, Facilitating Multiple Tumorigeneses.” Advanced Science (2026): e23684. https://doi.org/10.1002/advs.202523684
4 . M. Ogawa, K. Mizugishi, A. Ishiguro, et al., “Rines/RNF180, a novel RING finger Gene-Encoded Product, is a Membrane-Bound Ubiquitin Ligase,” Genes to Cells 13, no. 4 (2008): 397–409, https://doi.org/10.1111/ j.1365-2443.2008.01169.x.
5 . R. Dhanasekaran, A. Deutzmann, W. D. Mahauad-Fernandez, A. S. Hansen, A. M. Gouw, and D. W. Felsher, “The MYC Oncogene — The Grand Orchestrator of Cancer Growth and Immune Evasion,” Nature Reviews Clinical Oncology 19, no. 1 (2022): 23–36, https://doi.org/10.1038/ s41571- 021- 00549- 2 .
6 . H. Chen, I. Aksoy, F. Gonnot, et al., “Reinforcement of STAT3 Activity Reprogrammes Human Embryonic Stem Cells to Naive-Like Pluripotency,” Nature Communications 6 (2015): 7095, https://doi.org/10. 1038/ncomms8095 .
