我院夏小俊研究团队在EMBO J杂志上发表题为Cancer cell-intrinsic biosynthesis of itaconate promotes tumor immunogenicity的研究论文，揭示了在肿瘤细胞中诱导衣康酸合成增强肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫应答的具体分子机制。

        衣康酸作为三羧酸循环的旁分路代谢产物，主要由顺乌头酸脱羧酶（ACOD1/IRG1）介导合成。早期抗菌研究报道表明，巨噬细胞在受到细菌感染时上调IRG1的表达，促进合成大量衣康酸，发挥抗细菌的功能。而最近的研究发现，衣康酸可以通过烷化关键蛋白或者抑制DNA双加氧酶的活性来调节宿主的代谢或表观遗传修饰状态，从而发挥抑制炎症的功能。在肿瘤组织中，具有免疫抑制性的髓系来源的抑制性细胞(MDSC), 肿瘤相关中性粒细胞，或肿瘤相关巨噬细胞中均高表达IRG1，催化衣康酸的合成，诱导单核细胞向免疫抑制的M2亚型巨噬细胞极化，抑制肿瘤相关粒细胞发生铁死亡，或者通过旁分泌的途径抑制CD8+ T的肿瘤杀伤功能。然而，关于肿瘤细胞自身是否能够产生衣康酸以及其对肿瘤免疫原性的影响还知之甚少。

        该研究首先发现外源添加衣康酸及其衍生物能够增强肿瘤细胞的免疫原性。通过小分子药物筛选，作者发现一种广泛使用的疫苗保存剂硫柳汞（Thimerosal）能够特异地在肿瘤细胞中诱导肿瘤内源性衣康酸的产生，并增强肿瘤的免疫原性和抗肿瘤免疫应答。进一步的研究发现，硫柳汞通过活化肿瘤细胞中的ROS-RIPK3-IRF1的信号轴来诱导IRG1的表达以及衣康酸的合成产生。最后，他们在小鼠肿瘤模型中发现硫柳汞能够增强免疫监测点阻断抗体anti-PD1以及T细胞过继疗法的抗肿瘤疗效。总而言之，该研究发现特异增强肿瘤细胞内源性的衣康酸的合成能够显著上调肿瘤的免疫原性，激活抗肿瘤免疫应答。这一发现丰富了衣康酸在抗肿瘤免疫反应中的角色，提示细胞内源性的衣康酸合成在不同类型的细胞中可能发挥细胞特异性的功能，并且为利用硫柳汞联合免疫治疗抗肿瘤提供了理论基础。

        海南医科大学（海南省医学科学院）、中山大学肿瘤防治中心夏小俊研究员为本文通讯作者；夏小俊研究团队王子宁副研究员和崔蕾博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了中科院生物物理所李新建研究员和北京大学王初教授团队的大力支持和帮助。

       原文链接：https://doi.org/10.1038/s44318-024-00217-y