海南医学科学院/中山大学肿瘤防治中心谭静教授团队在EMBO Molecular Medicine发表了题为“Comprehensive Molecular Characterization of Collecting Duct Carcinoma for Therapeutic Vulnerability”的文章。在该研究中，研究人员在基因组和转录组层面揭示了亚洲人种CDC患者的分子特征；同时研究人员还建立起了患者来源的原代细胞以及PDX模型，并通过这些模型筛选并验证CDK9抑制剂LDC000067可特异性抑制CDC肿瘤细胞的生长，为CDC患者治疗提供潜在的靶向治疗策略。

   肾集合管癌（Collecting Duct Carcinoma，CDC）是一种罕见但极具侵袭性的肾癌，发病率约占所有肾癌的1%。尽管早期手术治疗可以提高患者的生存率，但CDC患者通常表现为较高的分级和晚期，其中高达70%的患者出现转移，中位总生存期仅为13至17个月，5年生存率仅为30%。目前尚无针对CDC的有效靶向治疗方法。既往研究表明，化疗和免疫治疗可达到完全或部分缓解；然而，这些治疗主要是病例报告或小队列研究，患者获益有限，因此亟需开发针对CDC的靶向治疗策略以改善患者的临床预后。

  目前对CDC的研究存在两大局限性：1）绝大部分针对CDC的研究集中在高加索人种，而亚洲人种中CDC的分子特征尚不明确；2）由于该肿瘤的发病率低，缺乏有效的临床前研究模型。

图1.  基于CDC基因组以及转录组特征的靶向治疗策略

    为了揭示亚洲人种CDC的分子特征，研究人员收集了14例来自中国、日本、新加坡的CDC患者样本组成亚洲CDC队列，并进行全外显子组以及转录组测序。研究人员发现在亚洲CDC队列中存在较高的Hippo、RTK-RAS通路相关基因的突变；经过突变特征分析，研究人员进一步发现有3例CDC患者存在SBS22（AA signature）相关突变，而AA signature与马兜铃酸的摄入有关，提示地域人群生活习惯与CDC发病存在一定的关联。更有趣的是，存在SBS22相关突变的CDC患者突变负荷以及新生抗原比其他CDC患者高，提示该类患者可能对免疫治疗较为敏感。

   更为重要的是，研究人员通过整合亚洲人种和非亚洲人种CDC患者的转录组数据，发现与癌旁组织相比，肿瘤组织中细胞周期信号通路异常激活。基于这一特征，研究人员构建了患者来源的CDC原代细胞以及PDX模型，并使用细胞周期相关的小分子化合物文库进行药物筛选，并鉴定出CDK9抑制剂LDC000067能特异性抑制CDC肿瘤细胞的增殖，进一步利用PDX模型在体内验证了该抑制剂的有效性。

   综上所述，该研究首次揭示了亚洲人种CDC的分子特征，加深了对CDC发病机理的认识，以及为CDC的治疗提供理论依据；同时提出了靶向CDK9治疗CDC的潜在治疗策略。

   谭静教授为海南省医学科学院全职引进的国家级人才，是海外优青项目获得者，已获得国家自然科学基金重点项目、面上项目和广东省“珠江人才计划”引进创新创业团队等多项项目资助，作为第一作者或者通讯作者（含共同）在 Nature Genetics、Cancer Cell、Cancer Discovery 等国际一流杂志发表论文30余篇。谭静教授团队欢迎优秀的学生及博士后加入。